ALS motor neyronlarında fenotipik skrininq SIRT1 aktivləşməsini genotipdən asılı olmayan neyroprotektiv strategiya kimi müəyyən edir.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) ölümcül bir nevrodegenerativ xəstəlikdir, bu xəstəlik müalicəsi dəyişdirən müalicələrin olmaması ilə motor nevronların dejenerasiyası və özəl nevronal hipereksitabilitəsi ilə xarakterizə olunur. ALS üçün müalicə inkişafında əsas problemlərdən biri genetik heterogenlikdir. Beləliklə, bir çox ALS-ə bağlı fenotipləri düzəltən konvergent, genotipdən asılı olmayan neuroprotektiv mexanizmlərin müəyyənləşdirilməsini təmin edən sporadik və ailəli ALS-in insan modellərinə təcili ehtiyac var. Bu tədqiqatda 512 təbii məhsul ilə göbələk, bitki və dəniz omurgansız mənbələrindən təcrid edilmiş sporadik və ailəli ALS donorlarından (iPSC) istehsal olunan omurgan motor nevronları yoxlanılıb. Biz canlı hüceyrə görüntülərindən, bütün hüceyrə plitələri və proteomikadan istifadə edərək, ALS motor nevronlarında nevronların pozulmasına, neyrit zədələnməsinə və özəl hipereksitabilitəsinə qarşı qoruyub saxlaya biləcək birləşmələri müəyyənləşdirdik. Papua Yeni Qvineya yağış meşəsinin bir gövdə ağacından, vaticanol B və (-)-hopaphenoldan izolyasiya edilmiş iki resveratrol tetramer, genotiplərdə nevron degenerasiyasından və nevrit zədələnməsindən qorunur. Hər iki tetramer, yaxşı xarakterizə olunan SIRT1 aktivatoru olan resveratroldan daha güclü idi, (-)- ümüd-fenol ən böyük təsir göstərirdi. (-)-hopaphenol TARDBP, SOD1 və ya C9ORF72 genotiplərini əhatə edən sporadiki və ailəli ALS motor nevronlarının genişlənmiş kohortunda geniş neuroproteksiya təmin etdi (n = 14 iPSC xətt). Bundan əlavə, (-)-itəraz-afenol müalicəsi təkrarlanan atışda dəyişikliklər və Na+ axınlarının dəyişməsini əks etdirən özəl hipereksitabilitə qarşı qorunur. Klinik tərcümə yolu olaraq, SRT2104-ü, insanlarda qan-beyin bariyerinin nüfuzlu və dözümlü ikinci nəsil SIRT1 aktivatoru, neyrit degenerasiyasına, ALS ilə əlaqəli hipereksitabilitənin dəyişikliyinə və yuxarı səviyyədə neuroprotektiv yollara qarşı qorunmuş, bu da (-)-hopapenola nisbətən üç dəfə aşağı konsentrasiyada göstərilmişdir. Bu nəticələr SIRT1- in motor nevronlarda aktivləşməsinin ALS üçün birləşən, genotipinə müstəqil neuroprotektiv strategiya təklif etdiyini sübut edir.

Müəlliflər texniki və tədqiqat dəstək məmurlarına və Vollongong Universitetinin İncəsənət Facilitəsi, Molekulyar Uçraşmalar və 32-ci binanın daxilindəki obyektlərin istifadəsinə təşəkkür etmək istəyirlər. Müəlliflər həmçinin bu işə imkan verən donorlara və onların ailələrinə təşəkkür edirlər.

Bu tədqiqat ABŞ Müdafiə Nazirliyi tərəfindən AL210047 və FightMND Impact grantı ilə maliyyələşdirilmiş və Avstraliya Hökuməti tərəfindən dəstəklənən NCRIS-ə malik olan Milli Hesablama İnfrastrukturundan (NCI Avstraliya) resursların köməyi ilə həyata keçirilib. Bu tədqiqatın bir hissəsi Avstraliya Araşdırmalar Şurasının Kvant Biotexnologiyası üzrə Mükəmməllik Mərkəzi CE230100021 tərəfindən maliyyələşdirildi. Bu tədqiqatın cəhətləri FightMND (ROR: https://ror.org/02htmqw41; Crossref Funder ID: 100014012) İnfrastruktur Qrantı (INF-202408-01396) tərəfindən maliyyələşdirilən Milli NeuroProteomika Fondu (NNPF) vasitəsilə aparılıb. Avstraliya Tədqiqat Şurası (ARC) Davis Açıq Məşhurluq Kompound Kitabxanasını təşkil edən bütün birləşmələrin tam xarakterizasiyası və müəyyənləşdirilməsi üçün vacib olan NMR və MS avadanlıqlarını (LE0668477, LE140100119, və LE0237908) dəstəklədi. Compounds Australia (https://www.griffith.edu.au/griffith-sciences/compounds-australia) ilk olaraq bu kağızda təsvir olunan bioaktiv birləşmələrin mənbəyi olan Davis Open Access Compound Kitabxanasının kuratorluğu, örtülməsi və göndərilməsi üçün tanınır. Biz Quinsland Hökuməti ilə Griffith Universiteti arasında 2004-cü il Biodiskovery Act (QLD) ilə bağlı fayda paylama müqaviləsini qəbul edirik ki, bu da Quinsland mənbəli yerli bioloji materialdan istifadə edərək biodiskovery-dən bərabər fayda paylanmasını təmin edir. Biz həmçinin NatureBank-a (https://www.griffith.edu.au/research/institute-biomedicine-glycomics/facilities/naturebank) biota (yəni mantarlar, bitkilər və dəniz omurgansızları) üçün təşəkkür edirik ki, Davis Open Access Kompound Kitabxanasını təşkil edən bir çox təbii məhsulların təmizlənməsi üçün. SM, "Races Against DementiaDementia Australia Research" fondunun təqaüd və "Molecular Horizons" əməkdaşlıq qrantı ilə dəstəklənir. MM Avstraliya hökumətinin Tədqiqat Tədris Proqramı Tədrisinə görə təqaüdləndirilib.

Elm və Molekulyar Uçraşmalar Şurası, Wollongong Universitetinin, Wollongong, 2522, NSW, Avstraliya

Simon Maksour, Dzung Do-Ha, Nithya Fernandopulle, Aneesh Issac & Lezanne Ooi

Tibb Elmləri Məktəbi, Tibb və Səhiyyə Fakültəsi, Sidney Universitetinin, Camperdown, NSW, Avstraliya