Alzheimer xəstəliyinin (AD) çoxgenik bir memarlığı olsa da, bir neçə əlaqəli bir nüvə polimorfizmi (SNPs) müəyyən olunsa da, struktur variantlarının (SV) töhfəsi aydın deyil. Bu araşdırmada Çin əhalisinin uzun oxunuş (n = 11) və qısa oxunuş (n = 3,190) məlumatlarını sıralamadan istifadə edərək göstərdik ki, ümumi SV-lər ümumi SNP-lərdən kənarda AD-nin irsiyyətinə kömək edir. FAM193B promotorunda genişlənmiş CCG təkrarlanmasını müəyyən edirik ki, bu da geniş genoma geniş əhəmiyyətli bir əlaqəni artırılmış AD riski ilə göstərir (sürtmə nisbəti = 10 təkrar artımına görə 2.20, P = 5.5 × 10−13). FAM193B- CCG təkrarlanması genişlənmiş FAM193B ifadəsi artırır və beyin FAM193B ifadəsi ilə AD riski arasında pleiotrop əlaqəni vasitə edir. Ölümdən sonra insan beyni və mədəniyyətli nevron hüceyrələrinin təhlillərindən göründüyü kimi, yüksək neuron FAM193B ifadəsi DNT-nin pozulması və hüceyrə ölümü ilə əlaqəli yollarla əlaqələndirilir. Bu nəticələr ümumi FAM193B-CCG təkrarını AD riskinin genetik faktoru kimi təsbit edir və ümumi SVlərin AD-nin irsiyyətinə töhfələrini vurğulayır.
AD, inkişaf edən bir nevrodegenerativ xəstəlik, demensiyanın ən çox yayılmış növüdür və yaşlı əhali arasında ölümün əsas səbəblərindən biridir1. AD çox irsizdir və poligeni arxitekturanı nümayiş etdirir2. Genom üzrə assosiasiya tədqiqatları (GWAS) AD3- i üçün 70-dən çox risk məntəqəsini müəyyənləşdirmişdir. Ən çox müəyyən edilmiş AD riskli genetik variantlar kiçik alel tezliyi (MAF) > 0,05-ə malik ümumi variantlardır, məsələn APOE ε4, ən əhəmiyyətli AD riskli genetik variantdır və yüksək xəstəlik nüfuzuna malikdir (heterozygoz daşıyıcılar üçün Odds ratio (OR) = 3.2).4 Digər ümumi genetik variantlar AD riskinə nisbətən zəif təsir göstərsə də, onların poligeni təsirləri irsiyyətinin əhəmiyyətli bir hissəsini təşkil edir5. Bununla birlikdə, AD-lə əlaqəli genetik variantlar AD2-nin müşahidə olunan irsiliyini tam şəkildə izah etmir, bu da müəyyən edilməmiş xəstəliklə əlaqəli genetik faktorların mövcudluğunu göstərir.
Mövcud genetik tədqiqatlar SNP kimi kiçik genetik variantlara yönəldiyi üçün məhdudlaşdırılır. Buna görə, 50 baza cütündən böyük genomik bölgələrə təsir edən SV-lərin xəstəlik birləşmələri əsasən gözardı edilir6. SNP-lərə nisbətən SV-lər insan genomu üzərində daha çox nüvəotid məzmununu təsir edir və xəstəliklərə həssaslıqda rol oynayır7. Əslində, genetik tədqiqatlar nadir SVlərin AD və digər nevrodegenerativ xəstəliklərə güclü risk təsirlərini göstərir8,9,10,11. Məsələn, APP-nin təkrarlanması bir neçə ailədə autosomal dominant AD-yə səbəb olduğu bildirilir11. Sonuncu genetik tədqiqatlar SV və tandem təkrar genişlənmələri ilə rast gəlinən AD12,13 xəstələrində nadir SV-lərin çoxgenik yükünün artdığını göstərir. Bu nəticələr göstərir ki, nadir SVs AD-ni inkişaf etdirmək riskini modiləşdirir. Bununla birlikdə, ümumi SV-lərin AD riskinə necə töhfə verməsi əsasən aydın deyil. Ümumi SV-lərin yüksək yayılmasını nəzərə alaraq, ümumi əhalidə AD riskini modullaşdırmaq və gen ifadəsi etməkdə rollarını araşdırmaq AD-nin genetik etiologiyasını anlamaq üçün vacibdir. Bundan əlavə, SV-lər ümumiyyətlə molekulyar fenotiplərə fərdi SNPs14-dən daha güclü təsir göstərdiyi üçün nisbətən yüksək AD nüfuzlu ümumi genetik variantları müəyyənləşdirmək üçün yeni imkanlar yaradırlar.
SV-lərin öyrənilməsində əsas şişlik boğazı, SV-lərin yarıdan çoxunu dəqiq aşkar edə və ya genotip edə bilməyən mikro sıra və ya qısa oxunuş sekvensiya (SRS) texnologiyalarına etibar etməkdir. Bununla birlikdə, uzun oxunuş sıralama (LRS) sahəsində son irəliləyişlər bir neçə kilobase cütünün davamlı uzun oxunuşlarını istifadə edərək həssas SV-lərin aşkarlanmasını təmin edir16,17,18. Bundan əlavə, LRS SV sıraları və kəsilmə nöqtələri haqqında dəqiq məlumatlar verir və bu da SRS məlumatlarının nisbətən yüksək dəqiqliklə genotipləşdirilmiş SV-lərə istifadə edilməsinə imkan verir19.
Buna görə, bu araşdırmada ümumi SVlərin AD-yə töhfələrini araşdırmaq üçün kiçik miqyaslı LRS məlumatlarını və böyük miqyaslı SRS məlumatlarını birləşdirən hibrid sekvensiya strategiyasından istifadə etdik və bununla da LRS-in yüksək xərclərini azaltdıq. Biz göstəririk ki, ümumi SV-lər ümumi SNP-lər tərəfindən izah edilən riskdən daha çox AD riskinə töhfə verir. Qeyd edək ki, FAM193B promotoru ilə ümumi CCG təkrar polymorfizmi genoma miqyasında əhəmiyyətli olan AD risk varianti kimi müəyyənləşdirilmişdir. Bu FAM193B- CCG təkrarlanması beyin FAM193B ifadəsi ilə AD riskinin arasında pleiotrop əlaqəni vasitə edir. Onun tənzimləyici təsirini dəstəkləyən daha uzun FAM193B-CCG təkrarlamaları FAM193B promotoruna bağlanış transkripsiya faktorunu artırır və FAM193B gen ifadəsini yüksəldir. Bundan əlavə, təkrarlanma neyron ölümlə əlaqəli yollarla və insan beynində boz maddənin həcminin azalması ilə əlaqədardır. Mədəniyyətli nevron hüceyrələrində FAM193B-nin həddindən artıq ifadəsi DNA-ya zərər vurma yollarını artırır və bu da FAM193B ifadəsinin yüksəlməsinin nevron ölümünü təşviq etdiyini göstərir. Beləliklə, araşdırmamız FAM193B promotorunda ümumi təkrar polymorfizmi AD üçün genetik risk faktoru kimi müəyyənləşdirir və ümumi SV-lərin nevrodegenerasiya ilə əlaqəli yollara təsirini vurğulayır.
İlk olaraq, 11 Çin genomundan PacBio-nun davamlı uzun oxunma məlumatlarına əsasən bir SV-lərin istinad dəstini yaratdıq, o cümlədən iki nümunə daxili olaraq sıralanmış və doqquz ictimai nümunə (Təlimat cədvəli 1) daxil olmaqla. Aşağı keyfiyyətli və ikiqat oxumaları filtrlədikdən sonra, orta uzunluqda 10,35 kilobass olan 1,37 terabases təmiz uzun oxuma əldə etdik, bu da insan genomunun orta örtüyünün 40 qatı (s.d. = 17,7) deməkdir (Təlimat cədvəli 2 və Təlimat Şəkil). 1)
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
