Çox-omik inteqrasiyası, eksitator neyronlarda COQ8A genini böyük depressiya pozuntusunda qoruyucu gen kimi müəyyən edir

Böyük depressiv xəstəliklərin (MDD) patogenesi kifayət qədər bilinmir, bu da hüceyrə heterogenliyini həll etməkdə kütləvi toxuma analizlərinin məhdudlaşdırılmasına səbəb ola bilər. Bu tədqiqatda biz beyin hüceyrə növü xüsusi ifadə miqdarlı xüsusiyyət lokisi məlumatlarını, MDD genom geniş assosiasiya tədqiqatları ümumiləşdirmə statistikasını və MDD tək nüvə RNA sekvensiya (snRNA-seq) məlumatlarını birləşdirən geniş yanaşma tətbiq etdik. Qeydiyyat əsaslı mendelian təsadüfilik və iki nümunədən ibarət mendelian təsadüfilik analizlərinin istifadəsi 26 namizəd genin kəşf edilməsinə səbəb oldu, onlardan 15-i dörd fərqli beyin hüceyrə növündə güclü kolokalizasiya siqnallarını nümayiş etdirdi. snRNA-seq məlumat analizini birləşdirərək aşkar etdik ki, COQ8A həyəcan neuronlarında (Ex) aşağı tənzimlənir və LATS1 MDD xəstələrində oligodendrocitlərdə yuxarı tənzimlənir. Bu tapıntılar, COQ8A-nın prefrontal korteks (PFC) Ex-də əhəmiyyətli dərəcədə aşağı səviyyədə tənzimləndiyini göstərən xırda sosial məğlubiyyət stres modellərində daha da təsdiqləndi. Funksional analiz MDD qrupundan Ex-də COQ8A-nın aşağı tənzimlənmiş ifadəsi ilə enerji metabolizması, mitoxondriyal funksiya və protein sintezi pozulması arasında əlaqəni göstərir. Molekulyar bağlanma və molekulyar dinamik simulyasiyaları göstərdi ki, səkkiz antidepresant yüksək afinliklə COQ8A-ya bağlanır, Escitalopram və Paroxetine aktiv yerlərini effektiv olaraq sabitləşdirir. Bizim tapıntılarımız göstərir ki, mitoxondriyalı funksiyaya bağlı olan PFC-nin EX-də COQ8A MDD-də əsas qoruyucu gen kimi xidmət edə bilər. Bundan əlavə, COQ8A dəqiq antidepresan müalicəsi üçün perspektivli bir terapevtik hədəf kimi ortaya çıxır. Bu tədqiqat bir hüceyrə səviyyəsində MDD-nin neurobioloji əsasını daha yaxşı başa düşməyimizi artırır.

Yi-xin Shi və Shuang-yan Xia kodun təkrarlanması prosesində kömək göstərdilər. Xi-wen Tan heyvan modelləşdirmə və fluoresans təcrübələri ilə kömək etdi. Mövcud məlumatlar tədqiqat könüllülərinin iştirakı və əməkdaş tədqiqatçıların məlumatların iştirakı olmadan mümkün olmayacaqdı.

Bu tədqiqat Çin Milli Təbii Elmlər Fondunun (Grant NO. 82101615). Çonqçing tibb elmi tədqiqat layihəsi (Çonqçing Səhiyyə Komissiyası və Elm və Texnologiya Bürosunun birgə layihəsi) (2025MSXM015).

Bu müəlliflər də bərabər iştirak ediblər: Çeng-Long Dong, Xin-Yi Liu, Xiao-Chun Wang.

Psixiatriya şöbəsi, Çonqçing Tibb Universitetinin Universitet-Şəhər Xəstəxanası, Çonqçing, 401331, Çin

Cheng-Long Dong, Li Kuang, Wo Wang, Zheng-Hao Jiang & Liu-Yi Ran