HERC2–UBE3A strukturu, Angelman və əlaqəli sindromlarda potensial dəyişə bilən domen‑motiv protein şəbəkəsini aşkar edir

UBE3A və HERC2 - genləri 15q11.2-13.1 Duplikasiya (Dup15q) Sindromu, Angelman Sindromu (AS) və digər fenotipik olaraq əlaqəli psixi əlillik sindromlarında dəyişdirilən iki qarşılıqlı təsir edən HECT E3 Ubiquitin ligasi. Kvantitativ bağlayıcı analizlər, X-ışını kristallqrafiyası və ardıcıllıq saxlama analizi istifadə edərək HERC2-UBE3A kompleksinin əsas interfeysini xarakterizə edirik. HERC2-in RLD2 domenini və UBE3A-nın pozulmuş bir bölgəsindən DxDKDxD ardıcıllığını əhatə edir. İnterfeysin ardıcıllıq təyinatları mərkəzi sinir sisteminə malik bir çox heyvandada saxlanılır. HERC2 həmçinin beyin inkişafı üçün əhəmiyyətli olan bir neçə digər zülalda (DOCK10, PCM1, USP35, BAZ2B, ARID4A, ARIP4, RERE və MYT1) oxşar DxDKDxD motivlərini bağlayır. Biz daha da HERC2-nin DOCK10 ilə qarşılıqlı əlaqəsini araşdırırıq, bu hüppokampal nevronlarında dendritik omurğa morfogenesisini tənzimləyən RAC1- və CDC42-GEF proteini. HERC2-nin siRNA vasitəsilə pozulması DOCK10- un GEF aktivliyini təsir edir və DOCK10- da HERC2- bağlayıcı motivin mutagenezinin həm GEF aktivliyini, həm də dendritik omurğa formalaşmasını idarə etmək qabiliyyətini pozur. İnkişaf edən beyinlərdə HERC2- nin və ya onun dominant tərəfdaşı UBE3A- nin qeyri-normal dozası bu səbəbdən HERC2- DOCK10 da daxil olmaqla RLD2- vasitə olunmuş komplekslərin nisbətlərini dəyişdirə bilər və bununla da dendritik omurqan morfogenesisini və nevrodevelopmentini pozmaq olar.

André Mitschler, Arantxa Agote-Arán və Izabela Sumara'ya dərinlikdən ibarət elmi müzakirələrə və ilkin nəticələrə görə təşəkkür edirik. Hüceyrələrin mədəniyyətində köməklik göstərdikləri üçün IGBMC hüceyrə mədəniyyəti platformasına təşəkkür edirik. IGBMC zebra balıqları müəssisəsindən Sandrine Geschier-a təşəkkür edirik. Protein kristallaşdırılmasında dəstək göstərdiyi üçün Pierre Poussin-Courmontagne-yə və məlumat toplama zamanı kömək və kömək göstərdiyi üçün SOLEIL və SLS əməkdaşlarına təşəkkür edirik. Fransa Milli Tədqiqat Agentliyi tərəfindən dəstəklənən "France-BioImaging" milli infrastrukturunun üzvü olan "Montpellier" (Fransa) MRI görüntü quruluşunu da qəbul edirik (ANR-10-INBS-04, Gələcəyə investisiyalar). Biz Montpellier Heyvanlar Şirkətlərinə (RAM-ZEFI) siçanlara qulluq və saxlama üçün minnətdarıq.

Layihə Ligue contre le cancer (équipe labellisée 2015 to GT), Agence Nationale de la Recherche ( ANR-18-CE92-0017, ANR-22-CE44-0018, ANR-22-CE11-0026 to GT, ANR-19-CE16-0004 to Anne Debant) tərəfindən dəstəklənmişdir. IGBMC institutunun üzvü olaraq biz İKT-nin İnfrastruktur İnfrastrukturı İnteqrasiya edilmiş Struktura Biologiyası (FRISBI) ANR-10-INSB-0501, Instruct-ERIC, IdEx Unistra (ANR-10-IDEX-0002), SFRI-STRATUS layihəsi (ANR 20-SFRI-0012), və İTİ 20212028 proqramının bir hissəsi olaraq Strasburq Universitetinin, CNRS və Inserm-in gələcək üçün Fransız İnvestisiyaları Proqramı çərçivəsində EUR IMCBio (ANR-17-EURE-0023) -dan faydalanmışıq. Fond pour la recherche médicale (FRM) AD (Pomaret-Delalande de thèse sur les maladies rares prize, 2019-2021) və JWL (SPF202309017619) və Anne Debant (équipe FRM EQU202403018054, 2024-2027) dəstəklədi.

Bu müəlliflər də eyni dərəcədə töhfə veriblər: Auguste Demenge, JiaWen Lim.

Equipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg, Illkirch, Fransa

Auguste Demenge, JiaWen Lim, Boglarka Zambo, Gergo Gogl, Alexandra Cousido-Siah, Anna Bonhoure, Camille Kostmann, Judit Osz-Papai, Alberto Podjarny və Gilles Travé