İnsan iPSC‑mənbəli motor neyronlarda TDP-43 nüvəsinin itməsi erkən ALS patoloji fenotiplərini nümayiş etdirir

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) - motor nevronlarının mütəmadi itkisi ilə xarakterizə olunan mürəkkəb bir nevrodegenerativ xəstəlikdir və effektiv müalicəyə əsasən ehtiyac duyulur. TAR DNA-ya bağlayan proteinin 43 (TDP-43) nüvə tükənməsinin ALS-dəki təsirini araşdırmaq üçün TDP-43-ün nüvə lokalizasını pozmuş mutasiyanı daşıyan bir mutasiyanı daşıyan, insan tərəfindən irəli sürülən çox güclü kök hüceyrələrdən alınmış motor nevron modelini təsbit etdik və xarakterizə etdik. Modeldə ALS xəstələrində müşahidə olunan funksional çatışmazlıqlar, o cümlədən nöritlərin böyüməsinin pozulması, axonal regeneraciyanın azaldılması və nöronların hipereksitabilitəsi uğurla birləşdirilmişdir. Proteomik və metaboolomik profilyələşmə ALS- ni pozmuş oksidativ stres və nevrotransmitterlərin buraxılması ilə əlaqəli neyronal patofiziologiyaya əsaslanan erkən mexanizmləri ortaya çıxardı. TDP-43- nüvə tükənməsi TDP-43- ilə əlaqəli xəstəliklərin xarakterik olan STMN2 və KCNQ2 qüsurlarına səbəb oldu. Xüsusilə, bir splic-switching antisense oligonukleotidi normal STMN2 splicing və funksiyasını uğurla bərpa etdi, bu da birbaşa düzəltmək splicing qüsurları motor nevronları xilas edə biləcəyini göstərdi. Bu iş TDP-43-ün ATS patogenesi kontekstində nüvə tükənməsinin hərtərəfli anlaşılmasını təmin edir və ARN-ə yönəlmiş müalicə müdaxiləsi üçün potensial hədəflər təklif edir.

Brian Henry, Jason Uslaner, Sean Smith və Simonne Longerichə dəyərli dəstəyi üçün təşəkkür edirik. Biz, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, ABŞ-ın qızı olan Merck Sharp & Dohme LLC-də hüceyrə xəttlərini yaratdığı üçün Sophie Parmentier-Batteur və Yinghui Hu-ya minnətdarıq. Bu araşdırmanın əsasını təşkil edən TDP-43WT və TDP-43ΔNLS iMN-nin erkən xarakterizasiyası üçün Philip Wong (John Hopkins Tibb) -a təşəkkür etmək istərdik. Patch clamp elektrofiziologiya işləri Elektrofizologiya Əsaslıq Facility@NUS Medicine-dən Dr. Huang Hua tərəfindən təşkil edilmişdir. Neha Raghavan və Jason E-ni də çox dəyərləndiririk. STMN2-nin genetik təhlili üçün Miller, ko-kultura saxlamaları üçün Yong Qing Victoria Ong, Matthew S. F. Choo, Esther Sok Hwee Cheow və Yeun Li Koh omics nümunə hazırlaması və məlumat analizi üçün.

Tədqiqat Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, ABŞ-ın bir qızı olan Merck Sharp & Dohme LLC tərəfindən sponsorlaşdırılmış və maliyyələşdirilmişdir. Sponsor tədqiqatın dizaynı və konseptuallaşdırılmasında, tədqiqatın icrasında, məlumatların toplanmasında, təhlilinə və şərhində iştirak etmişdir.

Quantitative Biosciences, MSD International GmbH (Singapur şöbəsi), Sinqapur, Sinqapur

Tze Khee Chan, U-Ming Lim, Emelyne Teo, Nikhil Kumar Tulsian və Aaron Zefrin Fernandis

Neuroscience, Merck & Co., Inc., West Point, PA, ABŞ