Əksər antipsixotiki dərmanlar hiperfaqiyaya və kilo almağa səbəb olur, lakin bu metabolik yan təsirlərin əsasında olan sinir mexanizmləri, qismən də qurdalılardakı modelləşdirmə çətinlikləri səbəbindən gizlənmir. Burada, klozapin-indüksiya olunan metabolik sindromunu təkrarlayan bir siçan modeli qururuq ki, bu geniş təyin olunan APD-nin mexaniki araşdırılmasını mümkünləşdirsin. Biz göstərdik ki, klozapin qadın siçanlarda melanokortin 4 reseptoru (MC4R) ilə Kir7.1 kalium kanalı arasında funksional birləşmə tələb edən hiperfagiya ilə obeziti təşviq edir. Klozapinin polifarmakologiyasının daha geniş kontekstində bu siqnal axisi APD- ilə əlaqəli metabolik disfunksiya üçün kritik aşağı axın konvergensiya qovcu kimi ortaya çıxır. Mexaniki olaraq, klozapin MC4R- i ifadə edən nevronları hipotalamusun paraventrikül nüvəsində MC4R- Kir7.1 bağlamasını gücləndirərək, bununla da daxili kalium axınlarını artırır. Qeyd edək ki, klozapin MC4R ortosterik saytını bağlamadan və kanonik Gαs siqnallarını aktivləşdirmədən bu inhibitionı meydana gətirir. MC4R nevronlarında Kir7.1- in genetik silinməsi və ya Kir7.1- in farmakoloji inhibiyasiyası klozapin ilə əlaqəli kilo artımını ləğv edir, eyni zamanda, antipsixotik testlərdə davranış effektivliyini qoruyur. Bu nəticələr birlikdə klozapinin enerji balansını pozduğu və APD ilə əlaqəli metabolik pozğunluğu aradan qaldırmaq üçün MC4R-Kir7.1 birləşməsinin müalicə yolu kimi müəyyən edilməsinin G- proteindən asılı olmayan mexanizmini ortaya qoyur.
Antipsixotiki dərmanlar (APD) müxtəlif neyropsixiyatrik xəstəliklərin müalicəsində geniş effektivlik göstərir1. Bununla birlikdə, əksər APD-lər hiperfaqiya, çəki artımı və insulin davamlılığı ilə xarakterizə olunan metabolik sindrom yaradır2. Həyat tərzini dəyişdirmək, qidalanma məsləhətləri və çəki itkisinə dair farmakoterapiya kimi tədbirlərə baxmayaraq3,4, 5 bu metabolik yan təsirlərin idarə edilməsi çətin olaraq qalır və müalicəni dayandırmağın əsas səbəbi olur.
APD-lər beyndə bir neçə nevrotransmitter reseptori üzərində hərəkət edir6,7,8 və bu polifarmakologiya həm onların müalicəvi faydaları, həm də metabolik məsuliyyətləri üçün mərkəz əhəmiyyət kəsb edir. Onların müalicə effektivliyi əsasən dopamin D2 və serotonin 2a reseptorlarının blokadasından irəli gəlirsə də9,10, klozapin, olanzapin və risperidonun metabolik yan təsirlərinin MC4R- a bağlı melanoqortin siqnallaşdırma mel16- a təsirləri ilə yanaşı, hipotalamik histamin H1, serotonin 5-HT2C, dopamin D2/ D3 və muskarin M3 reseptorlarının blokadasından irəli gəlir. Bu hərəkətlərin hipotalamik enerji balans dairələrini pozduğu və hiperfagiya və metabolik disfunksiyanı təşviq etdiyi güman edilir17,18,19. Bu polifarmakoloji mənzərədə hər hansı bir fərdi yolun töhfəsinin ayrılması əsas bir çətinlik olaraq qalıb.
Mexaniki tədqiqatlarda əsas maneə bu metabolik təsirləri qırsaq modellərində etibarlı şəkildə təkrarlamaq imkansızlığı olub. Məsələn, ən təsirli və ümumiyyətlə təyin olunan APD-lərdən biri olan klozapin həm yeniyetmələrdə, həm də böyüklərdə kəskin çəki artımına səbəb olur20, lakin clozapinin xroniki şəkildə böcəklərə peritoneal içərisində və ya içməli su vasitəsilə verilməsi qida qəbuluna və bədən çəkisinə yalnız müvafiq təsirlər yaradır21,22. Bu tədqiqatda biz klozapin-indüksiya olunan çəki artımını sadiq şəkildə təkrarlayan bir siçan modeli qururuq və bu təsir üçün əsas vasitəçi olaraq melanoqortin-4 reseptori (MC4R) və Kir7.1 kalium kanalı arasındakı qarşılıqlı əlaqəni müəyyən edirik. Klozapin tərəfindən cəlb olunan digər reseptor yolları ümumi metabolik təsirinə səbəb olsa da, tapıntılarımız MC4R-Kir7.1 birləşməsini bu daha geniş polifarmakologiya daxilində tələb olunan bir konvergensiya qovşağı kimi təsbit edir.
Klozapin-ə səbəb olan metabolik pozğunluğu model etmək üçün biz klozapin diyetini qida qidalarına qida qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidaları qidalar qidalar q D09092903). Bədən səthinə görə ölçülürsə, siçanlarda bu qida dozası insanlarda təxminən 4 mg/ kg- a bərabərdir (70 kg olan şəxs üçün gündə 300 mg/ gün) 23, bu da klinik doza aralığının aşağı ucuna düşür (adətən 300600 mg/ gün). Bununla bağlı, dörd həftədən sonra plazma klozapin konsentrasiyası xəstələrdə bildirilən terapevtik plazma diapazonu daxilində orta hesabla 1, 12 ± 0, 35 μg/ ml təşkil edib24. Klozapin və nəzarət pəhrizi makronutrient tərkibi və enerji sıxlığı ilə eynidır (Tədarə cədvəli 1). Plasma klozapin səviyyəsi müalicə olunan siçanlarda əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olsa da, iki diyet arasında üstünlük göstərilməmişdir (Şəkil. 1a və əlavə fig. 1a), klozapinin əlavə edilməsinin dadlılığı dəyişmədiyini göstərir. Əvvəlki tədqiqatlar göstərmişdir ki, APD-lərin metabolik təsiri kişilərdəkindən daha çox qadınlarda görülür C57BL/6 siçanlarda16,25,26 (Tədavül rəqəm. 1b) Buna görə clozapinin həm xroniki, həm də kəskin təsirlərini enerji metabolizmasına qiymətləndirmək üçün qadın C57BL/6 siçanlarına diqqət yetirdik.
Qlorazfinlə qidalanmış qızıl siçanlar 12 həftəlik dövrdə nəzarət edilənlərdən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox kilo aldılar (Şəkil. 1b) Nüvə maqnit rezonansa (NMR) analizləri göstərdi ki, həddindən artıq çəki artımı əsasən yağ kütləsinin artması ilə bağlı idi (Şəkil. 1c), həm incə və həm də gonadal ağ yağ toxumalarında (müvafiq olaraq iWAT və gWAT) görünür, lakin qəhvəyi yağ toxumlarında (BAT, Şəkil. 1d) Bu tapıntılara uyğun olaraq, hematoxilin və eosin (H& E) rəngləri clozapinlə qidalanmış siçanlarda iWAT və qaraciyərdə lipid toplanmasının artdığını göstərdi (Şəkil. 1e, f). Bu siçanlarda həmçinin leptin, esterifləşdirilməmiş yağ turşularının plazma səviyyəsi daha yüksək idi (NEFA, Şəkil. 1 g, h) və qlükoza tolerantlığı testində qlükoza clearensinin pozulması (GTT, Fig. 1i). Bu nəticələr birgə göstərir ki, qida qidalarında klozapin insanlarda müşahidə olunan klozapin- qida qidaları ilə əlaqəli metabolik sindromun əsas xüsusiyyətlərini yaxından birləşdirərək, siçanlarda güclü metabolik pozğunluğu yaradır.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
