Mitokondriyal kompleks IV (CIV) mitokondriyal elektron nəqliyyat silsiləsinin (ETC) ayrılmaz hissəsidir və mitokondriyalı funksiyanın qorunmasında əsas rol oynayır. Alzheimer xəstəliyi (AD) -də onun pozğunluğunun uzun müddətdir tanınmasından fərqli olaraq, bu nevrodegenerativ pozğunluğun patogenesisində CIV çatışmazlığının dəqiq rolu zəif şəkildə müəyyənləşdirilir. Bu tədqiqatda klinik resursları, siçan və insan əsaslı AD risk modellərini və alternativ oksidasanın (AOX) ektopik ifadəsi vasitəsilə qüsurlu CIV-ni atlamaq üçün genetik yanaşma daxil edərək, CIV çatışmazlığının AD ilə əlaqəli patologiyaların patogen hərəkətçisi və ya faydalı uyğunlaşması olub olmadığını araşdırdıq. Bizim nəticələrimiz, neyron CIV funksiyasının pozulması ilə AD-nin patoloji xüsusiyyətləri arasında klinik-patoloji əlaqəni göstərdi. Daha sonra aparılan təcrübələr, səhv CIV- i süd və insan əsaslı AD risk modellərində mitokondriyal disfunksiyanın və sinaptik itkinin inkişafı ilə əlaqələndirib. Bundan əlavə, CIV- ni pozma və amiloid patologiyası arasında qarşılıqlı əlaqə müəyyən edilib. Nəhayət, böyük miqyaslı AD kohortlarından genetik məlumatlardan istifadə edən proteom geniş birləşmə tədqiqatı (PWAS) COX11-in aşağı tənzimlənməsinin, vacib CIV birləşmə faktorunun, AD riskinə həssaslığını təmin etdiyini müəyyən etdi. Toplu olaraq, tapıntılarımız CIV-nin pozulmasının AD-lə əlaqəli mitoxondriyal və nevron zərərinə səbəb olan zərərli bir patoloji olduğunu göstərir. CIV pozğunluğunun həm amiloid toksikliyini, həm də bu neurodegenerativ xəstəliklərin qarşısının alınması və müalicəsi üçün vasitələri müxtəlifləşdirmək üçün CIV çatışmazlığı hədəfləyən strategiyaların müalicə potensialını daha da əsaslandırır.
Alçaymer xəstəliyinin (AD) mitoxondriyal kaskad hipotezi mitoxondriyal disfunksiya və neuropatologiya arasında bir əlaqə yaradır [1]. Bununla birlikdə, səbəbkar əlaqə mitoxondriyalı disfunksiya və AM (Aβ) kimi AD-lə əlaqəli patoloji molekullar arasında mürəkkəb qarşılıqlı əlaqələrlə gizlənir [2,3,4,5,6]. Nəticədə, elmi icma hazırda AD etiologiyasında mitoxondrial böhranın dəqiq rolu ilə bağlı bölünmüşdür. Bu iddia, mitoxondriyal kompleks IV (CIV) çatışmazlıqlarının AD-nin patogenesisinə aktiv şəkildə töhfə verdiyini və ya AD ilə əlaqəli bir kontekstdə amiloidoza və nevrodegenerasiya ilə sadəcə uyğun bir cavab olduğunu göstərən davamlı bir mübahisədə nümunə kimi göstərilmişdir [5, 7,8,9,10,11]. Nəticədə yaranmış qeyri-müəyyənlik mitoxondriyal CIV çatışmazlığının bu nevrodegenerativ xəstəlik riskinə zərərli və ya faydalı olub-olmaması barədə müzakirələrin daha da artırılmasına səbəb olur.
Mitokondriyal CIV, komplekslər I (CI), II (CII) və III (CIII) daxil olmaqla digər mitokondriyal komplekslərlə birlikdə, mitokondriyal elektron nəqliyyat silsiləsinin (ETC) enzim komponentlərini təşkil edir və oksidativ fosforilasiya (OXPHOS) vasitəsilə ATP istehsalı üçün enerji mənbələrini proton gradientinə çevirir [12, 13]. Mitoxondriyal bioenergetikaya əhəmiyyətli olması ilə yanaşı, CIV həmçinin reaktiv oksigen növlərinin (ROS) istehsalının və Ca2+ siqnal yollarının tənzimlənməsi ilə hüceyrə fəaliyyətini modula edir [14,15,16]. Son onilliklərdə CIV çatışmazlığı xəstələrdə, eləcə də AD hüceyrə və heyvan modellərində dəfələrlə müəyyən edilmişdir [7, 8, 10, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]. CIV- nin Aβ toksikliyə həssaslığından əlavə, ortaya çıxan sübutlar mitoxondriyal CIV çatışmazlığının amiloidozun inkişafına təsirini də göstərir. Bir neçə tədqiqat göstərdi ki, CIV inhibition insan beyni organoidlərində [10] və sıxışıqlı siçanlarda [24] Aβ istehsalını təşviq edir. Əksinə, münaqişəli sübutlar da mövcuddur. Əvvəlki bir araşdırmada aşkar edilmişdir ki, insan Aβ-nin həddindən artıq istehsalı olan siçan modellərində CIV çatışmazlığı beyin Aβ yükünü azaldır və bununla da CIV-nin pozulması AD- ilə əlaqəli beyin ziyanına səbəb olan bir faktor kimi inkar edilir [5]. Bu fərqlənən nəticələr müxtəlif eksperimental sistemlərin istifadəsi ilə nəticələnə bilər. Bununla birlikdə, həmçinin qeyd etmək lazımdır ki, bu mövzuda aparılan əvvəlki tədqiqatlarda əsasən CIV-dən pozulmuş yanaşmalar istifadə olunub, lakin xilasedici təcrübələr yoxdur. Bu məhdudiyyət həmin tədqiqatların bu nevrodegenerativ xəstəlik patogenesisində CIV çatışmazlığının rolu ilə bağlı səbəbçi əlaqə və ya qəti nəticə müəyyən etmək qabiliyyətini məhdudlaşdırır.
AD-ə aid kontekstlərdə qüsurlu CIV-nin neyron zədələnməsinə verdiyi töhfəni təsdiq etmək üçün ciddi bir təcrübə dizaynı CIV funksiyasının selektiv şəkildə bərpa edilə biləcəyi bir model tələb edir. Bununla birlikdə, CIV-ni birbaşa idarə etmək, özündə olan struktural mürəkkəbliyi və AD ilə əlaqəli hallarda CIV-nin pozulmasına əsaslanan hələ də zəif müəyyən edilmiş yollar səbəbindən texniki cəhətdən çətinlik çəkir [17, 25,26,27,28,29,30,31,32,33]. Bu texniki və bilik maneələri, buna görə də CIV kompleksinin yeni struktur yenidən qurulmasının çətinliklərini aşarkən CIV funksiyasının itirilməsini kompensasiya etmək üçün bir qeyri-müəyyən, lakin praktik yanaşmanın zəruriliyini vurğulayır. Alternativ oksidaz (AOX) bir çox aşağı eukariot soylarında ifadə olunan tək polipeptidir. O, oxitmə stresinə və mitokondrial böhranlara mübarizə aparmaq üçün nəfəs zəncirinin qüsurlu CIII-CIV bölməsini keçərək, mitokondrial nəfəsləməni tamamlamaq üçün həyat qoruyucu vasitə kimi fəaliyyət göstərir [34,35,36]. AOX-in üstünlüklərini, o cümlədən funksional CIV-ə minimal təsirini [37, 38] və daha yüksək eukariotlarla tam uyğunluğunu [39,40,41,42,43,44] nəzərə alaraq, AOX-in CIV çatışmazlığı ilə nəticələnən ziyanın xilas edilməsi üçün patoloji şəraitdə həyata keçirilən bir yol olaraq sınaqdan keçirilib [45], bir araşdırmada AOX-in insanlarda Aβ-overexpressing Drosophila-da qorucu təsiri barədə məlumat verilib [46]. Bu baxımdan, AOX-i yalnız qüsurlu CIV-nin mexaniki tədqiqatımız üçün deyil, həm də insan AD-yə daha uyğun patoloji mühitlərdə müalicə potensialını qiymətləndirmək üçün istifadə etməyə çalışdıq.
Bu tədqiqatda, CIV- ni pozmağın xəstəliklərə həssas olan temporal loblardan və CIV- ni pozmağın xəstəlik xüsusiyyətləri ilə əlaqəsi ilə sinaptosomal mitokondriyada olan disfunksiyanı müəyyən etdik. Bu əlaqəni daha da araşdırmaq üçün biz
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
