SLITRK2‑nin sükutlandırılması insan iPSC‑dən əldə edilən mutant FUS‑ALS motor neyronlarında aksional və funksional neyromuskulyar birləşmə çatışmazlıqlarını bərpa edir

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) erkən axonal və sinaptik dəyişikliklər nəticəsində motor nevronların (MN) itirilməsi ilə xarakterizə olunan ölümcül bir nevrodegenerativ xəstəlikdir. Bununla birlikdə, bu dəyişikliklərin əsasında olan mexanizmlər hələ də tam başa düşülməmişdir. Burada, biz FUS-ALS-i insan tərəfindən istehsal olunan pluripotent kök hüceyrələrində (iPSC) alınan MN-də RNA ifadəsi və tənzimlənməsində hüceyrə bölməsinə aid dəyişiklikləri araşdırmaq üçün istifadə edirik. Bu yanaşma insan sağlam kontrol MN axonlarında bölmə xüsusi 3 tərcümə olunmamış bölgənin (3UTR) izoform ifadəsi müəyyənləşdirir. Bundan əlavə, əvvəlcədən neurodegenerasiya ilə əlaqəli olan SNCA kimi genlərdəki müxtəlif hüceyrə bölmələrində ALS-də dəyişdirilmiş 3 UTR izofomlarını ortaya qoyur. SLITRK2-nin ifadəsi bir çox FUS-ALS modelində ən güclü və ardıcıl şəkildə tənzimlənir və onun pozulması FUS-ALS ilə əlaqəli aksonal qüsurları normallaşdırır. Tam iPSC-dən alınan bir neuromuscular microfluidics protokolundan istifadə edərək göstəririk ki, FUS-ALS MN-də SLITRK2 knockdown NMJ inervasiyasına və ya MN hipo-excitabilitəsinə təsir etmədən neuromuscular junction (NMJ) siqnalını xilas edir. Tədqiqatımız ALS-də bölmə xüsusi 3UTR ifadəsinə dair məlumat verir, güclü bir iNMJ-də bir çip modeli təqdim edir və yüksək SLITRK2- i FUS-ALS-də axonal və sinaptik qüsurlarla əlaqələndirir.

İPSC mədəniyyətinə dəstək verdiyi üçün Danielle Vonk-a, MN mədəniyyətinə dəstək verdiyi üçün Svetlana Pasteuning-Vuhman-a, Youri Adolfs, Jacqueline Sluijs və Yana Verresen-ə texniki dəstək verdiyi üçün və Didier Trono-ya reaktivlər təqdim etdiyi üçün təşəkkür edirik.

Bu layihə Stichting ALS Nederland (Total, ALS-on-a-Chip, ATAXALS, MUSALS, Goals), MAXOMOD və INTEGRALS konsorsiyaları (E-Rare-3, nadir xəstəliklər üzrə tədqiqat üçün ERANet), ALS CURE layihəsi, Alzheimer Nederland, AB-nin birgə Neyrodegenerativ Xəstəliklər Proqramları (JPND; TRIAGE to R.J.P.) (JPND, W.W.M.P. üçün 733051105 layihəsi), Səhiyyə Hollandiyası, LifeSciences və Səhiyyə Sektoru tərəfindən Təşkilatı tərəfindən verilən PPP təminatı, Prinses Beatrix Spierf Fondları tərəfindən ictimai və özəl tərəfdaşlıqları (LPSM175, LSHM19015, LSHM-V), G.W.W.V. və G.W.V. (G.W.V.V.), G.W.W.V. (G.W.W.V.V.), G.W.W.

Hazırda ünvan: Biokimya və Biofizika kafedrası, Stokholm Universiteti & Hüceyrə və Molekulyar Biologiya kafedrası, Karolinska Institutet, Biomedicum, Stokholm, İsveç

Bu günki ünvan: Neurogenomika və Kognitiv Tədqiqatlar Mərkəzi, Fonksional Genomika Bölməsi, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Hollandiya

Bu müəlliflər də eyni dərəcədə töhfə verirdilər: Rianne de Jongh, Anna F. Wiersema.