Transkriptomik və genomik latent dəyişən korreksiya yanaşmalarının diferensial ekspresiya analizi üzrə araşdırılması

Differential expression analysis transcriptomic imzalar vasitəsilə insan xəstəliklərində dəyişdirilən bioloji proseslərin öyrənilməsi üçün mərkəzi vasitədir. Bununla birlikdə, transkriptomik məlumat dəstləri iki fərqli mənbədən latent dəyişənlərlə sistematik olaraq qarışdırılır: ifadə məlumatları daxilində ölçülməmiş texniki və bioloji heterogenlik və əhalinin təbəqələndirilməsi ilə əlaqəli ifadə fərqləri. Ekspressiya əsaslı surrotat dəyişənləri (SV) və genotipi əsaslı əsas komponentləri (PC) istifadə edən düzəliş bu mənbələri müstəqil şəkildə həll edir, lakin heç bir tədqiqat bir fərqi ifadə çərçivəsində hər hansı bir üsulla birbaşa birləşmiş istifadələrini birbaşa qiymətləndirməmişdir. Bu tədqiqatda biz həmçinin hər iki düzəliş qatının birləşdirilməsinin təkcə hər iki yanaşmadan daha çox bioloji cəhətdən etibarlı və təkrarlana bilən nəticələr yaradacağını fərziyyə etdik və bunu iki müstəqil post-mortem RNA-seqql məlumat dəstində test etdik. KCLBB (96 hal və 52 nəzarət) və ALS Konsorsiumunun (272 hal və 35 nəzarət) məlumat dəstləri üzrə dörd yuvalaşdırılmış fərqlənmə ifadəsi modeli (yalnız PC, yalnız SV, həm də SV və PC, həm də PC və SV yoxdur) qiymətləndirilib. Modellər, bir çox məlumat dəstinin təsir ölçüsünün uyğunluğu, Jaccard oxşarlıq indeksinə əsasən ölçülmüş bir çox məlumat dəstinin təkrarlanması və 66 tanınmış ALS geninin bir sıralamalı istinad dəstinə qarşı bioloji xatırlama əsasında qiymətləndirilib. Birləşmiş SV + PC çərçivəsi əksər ölçülərdə sadə modellərdən üstünlük təşkil etdi. Dəyişdirilməyən modellə müqayisədə təxminən on dəfə yaxşılaşdı (Jaccard indeksləri: 2.28% - 19.5%), və birləşmiş çərçivə yalnız SV modelinə nisbətən statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir 2.2% artım göstərdi. Bioloji xatırlama yalnız SV düzəlişlə müqayisədə iki dəfə artdı. Effekt ölçüsü ölçüsü ardıcıllığı qorunub saxlanıldı, baxmayaraq ki, Spearman'ın sıra əlaqələrinin azaldılması PC düzəlişinin gen sıralamaları əvəzinə ölçüyü təkmilləşdirdiyini göstərir. Bu tapıntılar ümumiyyətlə genotip PC nömrəsi və sıralama platforması tənzimlənməsinə etibarlı olaraq qalır və daha dəyişkən performans soy məhdudlaşdırılması və müstəqil bir toxuma genişləndirilməsində müşahidə edilir. Bu araşdırmada SV və genotip PC-lərin qarışıqlıq mənbələri olmayan mənbələrə müraciət etdiyini və onların birləşməsini əcdadından fərqli kohortlarda ən böyük fayda gözlədiyi cütlük genotip məlumatları mövcud olduğu diferensial ifadə analizisində standart təcrübə kimi tövsiyə etdiyimizi tapdıq. Xüsusilə, əhalinin strukturunu əhatə edən PC-lər birbaşa RNA-sömə məlumatlarından da əldə edilə bilər, bu da bu çərçivənin tətbiqini cüt genotip məlumatlarının olmaması ilə aparılan tədqiqatlara genişləndirə bilər. Bu analiz ALS məlumat dəstlərinə məhdudlaşdırılsa da, bu nəticələrdən digər xüsusiyyətlərə yayılmasını gözləyirik.

Transkriptomik məlumat dəstlərinin yaradılması və saxlanılması üçün London Neurodegenerative Diseases Brain Bank və NYGC ALS Konsorsiumu təşəkkür edirik. NYGC ALS Konsorsiumunun bütün fəaliyyətləri ALS Assosiasiyası (ALSA, 19-SI-459) və Tow Fondunun, eləcə də The Target ALS Human Postmortem Tissue Core, New York Genom Center for Genomics of Neurodegenerative Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis Association və TOW Fondunun dəstəyi ilə həyata keçirilir. Biz həmçinin ALS-in davam edən tədqiqatlarını dəstəkləyən müvafiq maliyyələşdirmə orqanlarını, o cümlədən NIHR Maudsley Biomedikal Tədqiqat Mərkəzini və əməkdaş beynəlxalq təşkilatları tanıyırıq. MND-li insanlara və onların ailələrinə bu layihədə istifadə olunan məlumatların yaradılmasına səbəb olan təşəbbüslərdə iştirak etdiklərinə görə təşəkkür edirik. Müəlliflər King'in Hesablama Araşdırmaları, Mühəndislik və Texnologiya Mühiti (CREATE) -nin (https://create.kcl.ac.uk) istifadəsini qəbul edirlər. Bu, Milli Səhiyyə və Tədqiqat İnstitutunun (NIHR) Cənubi Londonda və Maudsley və Guys və St. Thomas NHS Fondları və Maudsley Xeyriyyə Təşkilatının (mükafat 980) və Guys və St. Thomas Xeyriyyə (TR130505).

A.I. NIHR Cənubi London və Maudsley NHS Fondunun Trust, MND Şotlandiya, Motor Neurone Xəstəlik Assosiasiyası, Milli Səhiyyə və Ehtiyat Tədqiqatları İnstitutu, Spastik Paraplegia Fond, Rosetrees Trust, Darby Rimmer MND Fond, Tibb Tədqiqat Şurası (UKRI), Alzheimer's Research UK və LifeArc tərəfindən maliyyələşdirilir. KCL-dəki London Neurodegenerative Diseases Brain Bankı MRC və Alzheimer Cəmiyyəti və Alzheimer Tədqiqatları UK tərəfindən birgə maliyyələşdirilən Demensiya üçün Beyinlər layihəsi vasitəsilə maliyyələşdirilmişdir. O.P. Wellcome Trust tərəfindən dəstəklənir [222811/Z/21/Z]. Tədqiqatların dizaynında, məlumatların toplanmasında və analizində, nəşr edilməsi və ya əlyazmanın hazırlanmasında maliyyələşdiricilərin heç bir rolu yox idi.

Bu müəlliflər eyni dərəcədə töhfə verirdilər: Alfredo Iacoangeli və Oliver Pain.

Mətbuatın sonunda müəlliflərin və onların əlaqələrinin siyahısı yer alır.

Biostatistik və səhiyyə informatikasi kafedrası, Psixiatriya Psixologiya və Neyrologiya İnstitutu, King's College London, London, Böyük Britaniya