Ağızdan bio Uyğun CB2 reseptor agonistləri neuroinflammasiyanı zəiflədir və qan-beyin barierini sabitləşdirir

Neuroinflamasiya və qanbeyin bariyerinin (BBB) pozulması bir çox nevroloji xəstəliklərin patogenesisinin əsas səbəbləridir. Cannabinoid reseptyor 2 (CB2) agonistləri antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malikdir və BBB- nin bütövlüyünü qorumaq üçün perspektivli müalicə vasitələrini təmsil edə bilərlər. Bu tədqiqatda, neyronaldalmaların in vitro və in vivo modellərindən istifadə edərək, ağızdan bioloji olaraq mövcud olan CB2 reseptor agonistlərinin leukocitlər endotel qarşılıqlı təsirlərinə və BBB funksiyasına təsirini qiymətləndirib. Yeni CB2 reseptor agonistləri aseptik lokaliz edilmiş ankefalit siçan modelində və lipopolysaxarid (LPS) ilə əlaqəli sistemik iltihab reaksiyası modelində sınaqdan keçirilib. Leukocitlərin hüceyrə mikroqabətləri daxilindəki yapışması və miqrasiyası in vivo qiymətləndirilib. BBB permeabilitəsi LPS- ilə müalicə olunan siçanlarda qiymətləndirilib, bariyer bütövlüyü isə transendotel elektrik müqavimətindən (TEER) istifadə edərək insan beyinin primar mikrovaskulyar endotel hüceyrələrində (BMVEC) ölçülüb. Sitokinlərin buraxılması, yapışma molekulunun ifadəsi (vaskular hüceyrə yapışma molekulunun-1 [VCAM-1] və hüceyrələrarası yapışma molekulunun-1 ), ayrıca məskunlaşmış beyin mikrovessellərində iltihablı gen ifadəsi analiz edilmişdir. Statistika əhəmiyyətini müalicə və nəzarət qrupları arasında müqayisəli analizlər istifadə edərək müəyyənləşdirilmişdir. Test edilmiş birləşmələr arasında, birləşmələr arasında birbaşa statistik müqayisə edilməsə də, BBB-yə leukocitlərin yapışmasını və miqrasiyasını azaltmaq üçün RO6839828 və HU-910 ən effektiv görünürdü. CB2 reseptor agonistləri, LPS- ilə müalicə olunan siçanlarda BBB hiperpermeabilitəsinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmasına və TEER dəyərlərinin artmasına görə endotel bariyerinin bütünlüyünün in vitro yaxşılaşdırılmasına səbəb oldu. Müalicə həmçinin sitokinlərin buraxılmasını və VCAM-1 və ICAM-1 mRNA ifadəsinin azalmasını azaldır. Bundan əlavə, CB2 agonistləri LPS- ilə müalicə olunan siçanlardan izolyasiya edilmiş beyin mikrovessellərində çoxsaylı iltihab və endotel yaralanması ilə bağlı genlərin disrequlyasiyasını yumşaltdılar. BMVEC və ya primar insan monocitlərinin əvvəlcədən müalicəsi monocitlərin monocitlərə yapışmasını və endotel monoqrafları arasında transmigrasiyasını in vitro azaldır. İltihab problemindən əvvəl tətbiq edildikdə, ağızdan bioloji olaraq mövcud olan CB2 reseptor agonistləri neuroinflamasiya ilə əlaqəli BBB funksiyasının pozulmasını və həm in vitro, həm də in vivo modellərdə leukocitlər ticarətinin qarşısını aldılar. Bütün modellər profilaktik paradigmalar olduğu üçün bu məlumatlar profilaktik deyil, terapevtik effektivliyi təsbit edir. Onlar neuroinflamasiya və BBB pozuntu ilə əlaqəli nevroloji xəstəliklərin müalicəsi üçün CB2 reseptor agonistlərinin daha da araşdırılmasını dəstəkləyirlər.

Bu iş qismən NIH-nin tədqiqat qrantları AA015913 (YP), MH1106967 (YP), MH65151 (YP), U01AA023552 (YP, PP) və NS101135 (SR) və NIH / NIAAA-nın Intramural Research Programı (PP-yə qədər) tərəfindən dəstəklənmişdir. NIH müəllifinin töhfələri ABŞ Hökumətinin əsərləri hesab olunur. Bu məqalədə təqdim olunan nəticələr müəllifin nəticələri və nəticələri ilə bağlıdır və bu, NIH və ya ABŞ-ın fikirlərini əks etdirmir. Səhiyyə və İnsan Xidmətləri Nazirliyi.

Patologiya və Laboratoriya Tibbiyyəti Bölməsi, Temple Universitetinin Tibb Məktəbi, Filadelfiya, 19140, PA, ABŞ

Slava Rom, Viviana Zuluaga-Ramirez, Sachin Gajghate, Nancy L. Reichenbach & Yuri Persidsky

Ədəbiyyat sui-istifadəsi üzrə tədqiqat mərkəzi, Temple Universitetinin Tibb Məktəbi, Filadelfiya, 19140, PA, ABŞ

Bioloji-orqanik sintez kafedrası, Leiden Universiteti, Leiden, Hollandiya