Ənənəvi olaraq soma mərkəzi patologiya kimi konseptuallaşdırılmış amyotrofik lateral skleroz (ALS) ölümcül, heterogen nevrodegenerativ xəstəlikdir. Mərkəzi sinir sistemi (CNS) yönəldilmiş müalicə strategiyalarının optimal nəticələri ölümlə geri dönmə hipotezisinə yönəlməsini tələb etdi. Bu hipotez iddia edir ki, distali neuromuskulyar birləşmədə (NMJ) sinaptik ayrılma və aksonal geri çəkilmə açıq motor nevron itkisindən əvvəl ola biləcək erkən patoloji hadisələrdir. Bu baxış, NMJ-ni ALS patogenesisində yalnız proximal proteinopatiyanın aşağı axın nəticəsi deyil, erkən həssas və müalicəvi olaraq müalicə edilə bilən periferik niş kimi sistematik olaraq araşdırır. İnsan klinik nümunələrindən və ALS siçan modellərindən, xüsusilə SOD1-G93A siçanlardan olan sübutlar, NMJ-nin erkən həssaslığını birgə dəstəkləyir, bu da təcrübə modellərində daha aydın göstərilən denervasiya, sinaptik geri çəkilmə və mitokondriyalı disfunksiyanın vaxt üstünlüyü ilə. Biz, motor terminal, iskelet əzələsi və terminal Schwann hüceyrələrini (tSC) əhatə edən üçtərəfli sinapsın necə pozulmasının əsas nevrotropik siqnallaşdırma və yerli metabolik homeostazi pozduğunu vurğulayırıq. Bundan əlavə, in vitro NMJ modellərindəki inkişaf və məkan transkriptomikasında olan inkişaflar yerli RNK dismetabolizminə və bioenergetik çatışmazlığa qarşı misli görünməmiş həllini necə təmin etdiklərini müzakirə edirik. Nəhayət, biz NMJ-ni sabitləşdirmək və ya bərpa etmək üçün xüsusi olaraq hazırlanmış yeni inkişaf edən müalicə strategiyalarını, o cümlədən MuSK agonistlərini və digər NMJ yönümlü yanaşmaları qiymətləndiririk. NMJ-ni həssaslıqların kritik erkən məkanı kimi yenidən kontekstləşdirərək, periferik sinaptik mikroərazini hədəfləmək ALS-in inkişafını dəyişdirmək üçün perspektivli bir strategiya təklif edə biləcəyini təklif edirik.
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) yuxarı və aşağı motor nevronlarının mütəmadi dejenerasiyası ilə xarakterizə olunan ölümcül, böyüklər arasında baş verən bir xəstəlikdir [1,2,3]. Ənənəvi olaraq ALS əsasən motor nevron hüceyrə bədənlərində patolojiyə görə soma mərkəzləşdirilmiş pozğunluq hesab edilir; lakin yığılmış sübutlar deying-back hipotezisini dəstəkləyir, burada distal axonlar və neuromuscular birləşmələr (NMJ) xəstəlik prosesinin erkənində həssas olur. NMJ, asetilkolin vasitəsilə motonevronlardan skelet əzələsinə keçid keçirildiyi kimyəvi sinapsdur və bu distal sinapsda sinaptik ayrılma açıq motonevron itkisindən və klinik zəifliyin əvvəlcədən baş verə biləcəyi təsdiq edilmişdir [4]. Periferidə bu mürəkkəb patoloji mexanizmləri aydınlaşdırmaq üçün elmi icma uzun müddət müxtəlif siçan modellərinə, xüsusilə SOD1 və TDP-43 mutant törəmələrinə çox güvənmişdir. SOD1-G93A modeli [5], ilk dəfə 1993-cü ildə aşkar edilmiş ALS-ə səbəb olan SOD1 geninə əsasən [6], mütərəqqi pozulmaları bir-birinə cəmləyir və NMJ patologiyasının əvvəlki simptom mərhələsindən son mərhələyə qədər insanlarda uzunluq olaraq müşahidə edilə bilməyən bir prosesə qədər izləməsinə kömək edir [7]. Bu modeldən istifadə edərək NMJ- nin morfoloji sinerviyası və sinapti plakanın parçalanması simptomların ortaya çıxmasından bir neçə həftə və ya ay əvvəl meydana gəldiyini göstərmişdir. Bu arada TDP-43 modelləri ALS-in əsas patoloji xüsusiyyətini araşdırmaq üçün zəruri oldu, çünki ALS xəstələrinin 9095% -ində sitoplasmik TDP-43 səhv yerləşdirilməsi müşahidə olunur [8]. Bununla birlikdə, bu siçan modellərinin əhəmiyyətli məlumatlar verdiyi halda, siçan və insan NMJləri arasında ölçüsü, struktur mürəkkəbliyi və ətrafdakı tSClərin dinamikası baxımından əhəmiyyətli növ fərqləri var [9]. Bu növ fərqləri siçanlardan istifadə edən klinikdən əvvəl aparılan tədqiqatlardan əldə edilmiş perspektivli nəticələri insan üçün klinik müalicələrə çevirmək üçün böyük maneə oldu. Bu baxımdan, insan xüsusi zəiflikləri ələ keçirə bilən və dərman kəşfinin dəqiqliyini yaxşılaşdırmaq üçün insan iPSC-dən alınan in vitro NMJ modellərinin inkişafı mövcud ALS tədqiqatlarında əvəzsiz bir sərhəd halına gəldi. ALS heterogen bir xəstəlik olduğu üçün NMJ denervasiyası, distal axonopatiyası və motor nevron hüceyrə hüceyrələrinin bədənin dejenerasiyası arasında zaman əlaqəsi genetik fon və xəstəlik alt tipinə görə dəyişə bilər. Bu baxışda NMJ-ni ALS-in eksklüziv əsas mənşəli olaraq deyil, erkən həssas və müalicəvi olaraq idarə edilə bilən periferik nisə kimi müəyyən edirik. Üçlü sinaps daxilindəki keçidlərin pozulmasını hərtərəfli araşdıraraq, motor nevron terminallarını, skelet əzələlərini və tSC-ləri əhatə edən [10, 11], NMJ-nin ALS-in inkişafını dəyişdirmək üçün növbəti nəsil terapevtik hədəf kimi potensialını müzakirə edirik.
Postsinaptik əzələ membranında presinaptik aktiv zonaların birbaşa qarşısında yerləşən nikotin asetilkolin reseptorlarının (nAChR) yüksək sıxlıqlı klasterləri var. NMJ inkişafı zamanı motor sinir terminalından buraxılan agrin postsinaptik aşağı sıxlıqlı lipoprotein reseptörləri ilə əlaqəli 4 proteinə (LRP4) bağlanır və sonradan əzələ xüsusi reseptör tirosin kinasi (MuSK) və Dok-7 siqnal kompleksi aktivləşir. Bu kaskad sinaptik differensiasiyanın əsas tənzimləyici kimi fəaliyyət göstərir və nəticədə rapsin kimi səpki proteinləri vasitəsilə nAChR-lərin yüksək sıxlıqlı qruplaşmasını və onları aktin sitoskeletinə bağlamasını (Fig. 1) [4].
ALS-ə aid ilk tədqiqatların əksəriyyəti əsasən motor nevronların dejenerasiyası ətrafında dönüb, əsasən skelet əzələlərinin dəyişməsinin yalnız nevron itkisinin ikincil nəticəsi kimi baş verdiyi düşüncəsinə görə. Distali iştirak hipotezi aşağı motor nevron itkisinin yuxarı motor nevron itkisindən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox ifadə edilməsinin və axonal bütövlüyün itkisinin disfunksiyalı NMJ-lərə səbəb olduğunu müşahidələrdən irəli gəlir [12,13,14,15,16,17,18,19]. Bu ölümcül geri dönüş hipotezisinin sübut etdiyi məlumatlar güclü şəkildə dəstəkləyir ki, skelet əzələsinə məhdudlaşdırılmış mutant SOD1-in spesifik ifadəsi, əzələyə xüsusi promotor tərəfindən idarə olunan, motor nevronların dejenerasiyasına töhfə verə bilər [20]. Belə tapıntılar və tədqiqatlar göstərir ki,
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
