Omurğa toxumu (OX) xroniki motor və duyğu çatışmazlığına səbəb olur və mütəmadi ikincil nevrodegenerasiya böyük bir müalicə çətinliyi yaradır. Birinci motor korteks (M1) üzərində yüksək tezlikdə təkrarlanan transqranial maqnit stimulyasiyası (HF-rTMS) terapevtik potensial göstərsə də, onun əsas hüceyrə mexanizmləri hələ də az başa düşülür. Bu translasional tədqiqat ilk dəfə göstərdi ki, HF- rTMS eyni zamanda motor funksiyasını yaxşılaşdırır və geriyə baxışlı klinik kohortlarda neuropatik ağrıları aradan qaldırır və müvəqqəti olaraq murin SCI modelini təsdiqləyir. Supraspinal mexanizmini deşifre etmək üçün davranış analizini, elektron mikroskopiyasını və bir nüvə RNA sekvensiyasını birləşdirən inteqrasiya olunmuş bir yanaşma istifadə etdik. Transkriptomika HF- rTMS- in M1 GABAergik nevronları daxilində oksidativ fosforilasiya və mitoxondriyal enerji metabolizması yollarında SCI- ni yaratdığı pozuntuları xüsusi olaraq xilas etdiyini ortaya qoydu. Burada əsas molekulyar zərər müəyyənləşdirdik: SCI M1 qat V GABAergik nevronlarda mitoxondriyal fissiya tənzimləyici Drp1 -i seçicən aşağı səviyyədə tənzimlədi, bu da qeyri-funksional mitoxondriyal dinamikaya və bioenerji çatışmazlığa səbəb oldu. HF-rTMS, Drp1 səviyyəsini və M1-də xüsusi olaraq mitoxondriyal ultrastrukturunu bərpa etdi, lakin primar somatosensor kortexdə yox, bu da regiona seçmə fəaliyyətini vurğulayır. Ən əsası, funksional səbəbkarlıq müəyyən edilmişdir: M1 GABAergik nevronlarında Drp1 həddindən artıq ifadəsi HF- rTMS- in terapevtik faydalarını təqlid edir, Drp1 knockdown və ya farmakoloji inhibiyasiyası isə bu təsirləri tamamilə aradan qaldırır. Bizim tapıntılarımız müəyyən bir kortikal mikrokerkitdə pozulmuş mitokondriyal dinamikayı SCI-dən sonra çox sistem çatışmazlığının konvergent sürücüsü kimi təsbit edir və Drp1-i HF-rTMS-in əsas molekulyar hədəfi kimi müəyyən edir. Bu iş Drp1-ə yönəlmiş dəqiqlik terapiyaları üçün yeni mexaniki əsas verir və mərkəzi sinir sistemi zədələnməsindən sonra mütəmadi ikincil ziyanın dayandırılması və funksional bərpa etməyi yaxşılaşdırmaq üçün kortika mitoxondriyal bioenergetikası xilas etmək potensialını vurğulayır.
Omurğa toxumunun (OMT) geniş sekundar nevrodegenerasiyadan xarakterizə olunan zəifləyən bir vəziyyətdir və əsasən gənc və orta yaşlı böyükləri əhatə edir və yüksək məhsuldarlıq illərində yüksək yayılma səbəbindən ciddi sosial-iqtisadi nəticələr yaradır1. Əvvəlki bir araşdırmada tam SCI olan və tam SCI olmayan xəstələrin əksəriyyətinin demək olar ki, bütün xəstələrin motor çatışmazlığı olduğunu göstərilmişdir2, və təxminlər göstərir ki, SCI olan xəstələrdən 68% - i neuropatik ağrı (NP) - daşıyır3, hər ikisi də həyat keyfiyyətini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. SCI-dən sonra spontaniyalı bir təmir mexanizmi mövcud olsa da, tamamilə nevroloji bərpa hallarının < 1% - i ilə baş verən nadir haldır. Hal-hazırda farmakoloji müdaxilələr, cərrahi üsullar, reabilitasiya və tibb xidmətləri daxil olmaqla klinik müalicələrin effektivliyi məhduddur və reabilitasiyanı gücləndirmək və klinik nəticələri yaxşılaşdırmaq üçün yeni mexaniki məlumatların təcili ehtiyacını vurğulayır.
Mədədəki həyəcanlanma qabiliyyətinin dəyişməsindən başqa, SCI beyndə, xüsusilə də kortika bölgələrində geniş plastik dəyişikliklər törədir4. Birincil motor korteks (M1) könüllü hərəkət üçün vacibdir. SCI-dən sonra M1 bölgəsi stimullaşdırıcı/inhibitor (E/I) döngə balanssızlığı və motor pozuntuları kimi özünü göstərən əhəmiyyətli struktur dəyişikliyi və elektrofizioloji dəyişikliklərə məruz qalır5. GABAergik nevronlar kortika həyəcanlandırıcılığı balansının qorunması üçün vacibdir. Son tədqiqatlar göstərdi ki, GABAergik nevronlar M1-də NP inkişafı ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəlidir6. Beləliklə, həm motor funksiyasını, həm də NP-ni tənzimləmək üçün M1 bölgəsi vacibdir. İnvaziv olmayan bir nöromodulyasiya üsulu olan təkrarlanan transqranial maqnit stimulyasiyası (rTMS) nöroloji pozğunluqlar üçün təsirli, farmakoloji olmayan müdaxilə kimi ortaya çıxıb7. Mövcud tədqiqatlar göstərir ki, M1-ə yönəlmiş yüksək tezlik rTMS (HF-rTMS) motor çatışmazlığı aradan qaldırır5,8. Bundan əlavə, HF-rTMS SCI9,10,11-dən sonra NP-ni azaltmaq potensialını göstərmişdir. Onun müalicə potensialına baxmayaraq, rTMS-in motor və duyğu funksiyalarını modulasiya etməsinin dəqiq mexanizmləri hələ də aydın deyil.
Son tədqiqatlar SCI-də kortika reaktiv oksigen növlərinin (ROS) səviyyələrinin artdığını müəyyənləşdirdi və oksidativ stres və neyron zərərinə töhfə verdi12. Mitokondriyalar ROS istehsalı və enerji metabolizması üçün mərkəzi yer kimi nevron funksiyaları üçün vacibdir. Neyron mitoxondriyalarının funksiyası fiziki forma və quruluşunu formalaşdıran fiziki parçalanma və birləşmə də daxil olmaqla, mitoxondriya dinamikasının tarazlığına kritik olaraq asılıdır. Mitokondrial dinamik və funksiyasının pozulması bir çox nevroloji pozğunluğun xüsusiyyətlərindən biridir13,14,15. Dinamininlə əlaqəli protein 1 (Drp1), mitoxondriyalı parçalanmanın əsas tənzimləyici birisidir, mərkəzi sinir sistemində geniş şəkildə ifadə olunur16. Əvvəlki araşdırmamız göstərdi ki, omurğa ağzının sırt boynuzunda Drp1 ifadəsinin artırılması mitoxondriyal morfologiyayı bərpa etdi və ROS yığılmasını azaltdı, perifer NP17-yə müsbət təsir etdi. Biz HF-rTMS-in M1 GABAerg neuronlarında Drp1- vasitəçiliyi ilə mitoxondriyal dinamikləri düzəltərək müalicə effektlərini göstərdiyini fərziyyə etdik və bununla da motor ağrı komorbiditetini azaltdıq.
Bu fərziyyəni yoxlamaq üçün davranış, ultrastruktur və omikləri əhatə edən bir çox səviyyəli analizi birləşdirdik. Geriyə baxılan klinik məlumatlar ilk dəfə göstərdi ki, HF- rTMS həm motor çatışmazlığı, həm də SCI xəstələrində NP- ni azalda bilər. Bu tapıntılardan istifadə edərək, biz SCI-yə səbəb olan motor çatışmazlığı və NP-nin birləşməsinin murin modelini yaratdıq və HF-rTMS-in motor funksiyasına və ağrı ilə əlaqəli davranışlara təsirini araşdırdıq. Bundan əlavə, biz beyin qurtusunun M1 bölgəsində mitoxondriyal morfologiyasını qiymətləndirib. HF-rTMS-in kompleks mexanizmlərini bir nüvə RNA sekvensiyası (snRNA-Seq) analizini və immunofluoresans (IF) rəngləməni istifadə edərək motor çatışmazlığı və NP müalicəsində araşdırdıq. Biz neyral mecini aydınlaşdırmaq istəyirik.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
