KCNQ1 periferik və sinir xəstəliklərində iştirak edən bir voltaj qapalı kalium kanalını kodlaşdırır, lakin insan sinir inkişafında rolunun hələ də aydın deyil. Biz insan tərəfindən istehsal olunan KCNQ1 (KO) nökativ pluripotent kök hüceyrələrini yaratdıq və onları sinir kök hüceyrələrinə (NSC) və kortikali nevronlara ayırdıq. KCNQ1- az olan NSC- larda neuritlərin böyüməsinin pozulması, hüceyrə adesiyasının azaldılması və sinir hüceyrə adesiyası molekullarının siqnallaşdırılması pozulması ilə əlaqəli olan pozulması müşahidə olunur. Multi-omika və davamlı analizlər mitoxondriyali kopya sayının və ATP sintez ekspressiyasının azalması da daxil olmaqla mitoxondriyali disfunksiyanı ortaya qoyur. KO hüceyrələrində insulin reseptorlarının gen ifadəsi azalmış və RAS- MAPK və PI3K- AKT yolları dəyişdirilmiş olan insulin siqnallaşdırma pozuntuları da müşahidə olunur. Differensiyalı nevron mədəniyyətlərində KCNQ1- in itkisi sinaptik fəaliyyətini azaldır və yetkin olmayan transkripsiya profili saxlayır. Birlikdə bu tapıntılar KCNQ1-in hüceyrə adhezyonunu, mitokondriyal funksiyanı, insulin siqnallaşdırmasını və neyron yetişməsini tənzimləməkdə rolunu müəyyən edir və KCNQ1-lə əlaqəli pozğunluqlarla əlaqəli nevroloji təzahürlərə töhfə verə biləcək proseslərin anlayışımızı genişləndirir.
KCNQ1 - gərginlik qapalı kalium kanal kompleksinin por əmələ gətirən alfa alt hissəsidir. KCNE ailə üzvləri ilə qarşılıqlı əlaqədədir, onlar beta alt hissələri kimi fəaliyyət göstərir və funksional Kv7.1 kalium kanalını1,2 birləşdirir. Bu kanal yavaş gecikmiş düzəltmə axını yaradır3.
KCNQ1 hər yerdə insanlarda ifadə olunur, baxmayaraq ki, funksiyası müxtəlif toxumalarda dəyişir2. Ürəkdə əsas polarizasiya edən kalium axını və ürək fəaliyyətinin potensial müddətinin tənzimlənməsindən məsuldur3. Mədə, bağırsaq, böyrək, tiroid bez və tənəffüs sistemləri kimi periferik orqanlarda KCNQ1 epitel hüceyrələrində ifadə olunur. Burada, ionların, hormonların və suyun daşınmasını asanlaşdırır və kalium homeostazisini qoruyur2. Pancreada, kalium kanal axını tənzimləyərək beta hüceyrələrdən insulin salgını modülləyir4. KCNQ1 həmçinin siçanlarda, həm də insanlarda inkişaf edən və yetkin beyinlərin bir çox bölgəsində ifadə olunur. Neyron toxumalarında KCNE1 ilə qarşılıqlı təsir göstərir və neyron həyəcanlanmasına təsir göstərir.5 Neyronluqların təzahürü üçün sübutlar məhduddur, baxmayaraq ki, iki tədqiqatda neyronluqların lokalizasiyası qeydə alınıb5,6. Bundan əlavə, Kcnq1 transkriptlərinin aktiv tərcüməsi, farmakoloji və molekulyar təcrübələrin Kcnq1 - i daxili nevronal həyəcanlanma qabiliyyətinin tənzimlənməsində iştirak etdiyi sıçan prefrontal nevronlarının inkişafında nümayiş etdirildi7. Kcnq1- i ifadəsi sıçan beyin mikrovessellərində və primar endotel hüceyrələrində də aşkar edilmişdir ki, bu da qan- beyin bariyerinin nüfuzunda potensial rol oynayır8. Bununla birlikdə, KCNQ1- in beyin və nöronlarda dəqiq funksiyası əsasən bilinmir.
KCNQ1 bircə ana transkriptinin əksər insan toxumalarında ifadə edilməsi ilə imprint edilmiş bir gendir. Ata transkripti KCNQ1 geninin intron 10-da antisizi orientasiyada yerləşən kodlaşdırmayan KCNQ1 üst-üstə örtülən transkript 1 (KCNQ1OT1) tərəfindən susdurulur9. KCNQ1 müxtəlif xəstəliklərlə, əsasən ürəkə təsir edənlərlə, məsələn, ailəli atrial fibrilasyon10, uzun11 və qısa12 QT sindromları, Romano-Ward sindrom13, Jervell və Lange-Nielsen sindromları ilə əlaqələndirilib. Bundan əlavə, KCNQ1 gen gen geniş birləşdirmə tədqiqatlarında (GWAS) 2 tip şəkərli diabet (DM2)14, 15 üçün həssaslıq genidir. KCNQ1- nin genetik variantları epilepsiyalı xəstələrdə aşkar edilmişdir və qəflətən izah edilməmiş ölüm riski artıra bilər5. Bundan əlavə, GWAS-ın obsessiv kompulsiv xəstəlik (OCD) ilə bağlı nəticələrinin inteqrasiya edilməsi OCD etiologiyasında insulinlə əlaqəli siqnallaşdırmanın əsas yol olduğunu və KCNQ1-i bu prosesdə vacib molekul kimi müəyyənləşdirdiyini göstərmişdir16,17.
Xüsusilə, KCNQ1-in iştirak etdiyi müxtəlif xəstəliklər arasında birgə xəstəliklər mövcuddur. KCNQ1- in genetik variantları epilepsiyanın əlillərində olan uzun QT sindromu (LQTS) olan xəstələrdə müəyyən edilmişdir18, 19, 20. LQTS-li şəxslər ümumi əhali ilə müqayisədə DM2, eşitmə itkisi, epilepsiya və psixiatriya pozuntuları inkişaf etmək riski daha yüksəkdir21,22. DM2 xəstələrində biliş funksiyasında yüngül azalma və demensiya riski (50100%) uyğun olmayan diabetli müayinələrlə müqayisədə yüksək olduğu aşkar edilmişdir23, 24, 25. Onlar söz və vizual yaddaş, diqqət, işlənmə sürəti, icra funksiyası və motor nəzarəti qiymətləndirən testlərdə daha pis nəticə göstəriblər23,25. DM2 insulin rezistensiyasına səbəb olan disfunksional insulin siqnallaşdırması səbəbindən yaranır və LQTS21, epilepsi26, neuropsixiyatrik27,28 və nevrodegenerativ pozğunluqlar da daxil olmaqla bir çox birgə xəstəliklərlə əlaqədardır25. Son tədqiqatlar bu çox xəstəliklərin genetik etiologiyasının birgə olması üçün ilk sübutlar təqdim edir. KCNQ1-in LQTS, DM2, epilepsiya və OCD-də iştirak etdiyi üçün periferik orqanlar və mərkəzi sinir sistemi arasında xəstəliklərin qarşısını almaqda da rol oynaya bilər. KCNQ1 pankreas hüceyrələrində insulin salgını tənzimlədiyi üçün4, DM2 və əlaqəli hallara töhfə verdiyindən, biz müasir beyində insulin siqnallaşdırmasına təsir edə biləcəyini və xəstəlik komorbiditetlərinə təsir edə biləcəyini fərziyyə edirik.
Bu tədqiqatda KCNQ1-i insan sinir kök hüceyrələrində (NSC) və kortikali nevronlarda araşdırdıq ki, onun funksional rolunu daha yaxşı başa düşək və insulin siqnallaşdırmasına təsirini aydınlaşdırmaq üçün. KCNQ1- in çoxlu patogen variantları funksiyasının itirilməsidir; buna görə də KCNQ1- in genetik silinməsi onun fizioloji rolunun qiymətləndirilməsinə və xəstəlik mexanizmlərinin aydınlaşdırılmasına kömək edir. Buna nail olmaq üçün, insan tərəfindən istehsal olunan pluripotent kök hüceyrələrində (iPSC) KCNQ1-in KO-larını (KNO-larını) meydana gətirdik ki, sonradan NSC və kortika nevronlarına ayrılmışdır. KCNQ1- nin itkisi nevritlərin böyüməsinin və təsirlənmiş nevron funksiyalarının azaldılması ilə erkən nevron fərqlənməsinin pozulmasına səbəb oldu. Transcr
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
