Histon dəyişdirən MSL kompleksinin əsas komponentlərindən olan MSL2-də patogen variantlar nevrodevəltmə pozuntuları (NDD) və ağ maddə anormallıqları ilə əlaqələndirilir; lakin onların patogenlik mexanizmləri bilinmir. Bu tədqiqatda MSL2-nin variantlarını daşıyan NDD-li üç xəstənin müəyyənləşdirildiyi və onların hamısı ağ maddə anormallıqları göstərdi. Şərti nokaut siçanlardan istifadə edərək göstərdik ki, Msl2-nin oligodendrocit soyun xüsusi silinməsi oligodendrocit prekursor hüceyrələrin çoxuşunu, yetişməsini və mielinləşməsini hüceyrə-avtonom şəkildə pozur və sosial çatışmazlıqlar və təkrarlanan davranışlar daxil olmaqla autizm oxşar davranışlara gətirib çıxarır. İnteqrasiya edilmiş transkriptomik və epigenomik profilyalanma MSL2-nin hüceyrə dövrünün inkişafı, mitotik spindle toplanması və mielinləşməsi üçün vacib olan genlərin promotorlarında H3K4me3-ün işlənməsini saxladığını, lakin itkisinin immunitetlə əlaqəli yolları abernativ şəkildə aktivləşdirdiyini ortaya qoydu. Bundan əlavə, hüceyrə sinxronizasiyası tədqiqatı oligodendrocit prekursor hüceyrələrində metafaz spindle əmələ gəlməsinə MSL2-nin lazım olduğunu təsdiqləyib və oligodendroglial inkişafının pozulması və hipomyelinasiya üçün mexaniki əsas təmin edir. Bizim tapıntılarımız MSL2-ni oligodendrocit soyun inkişafının kritik epigenetik tənzimləyici kimi təsbit edir və MSL2-yə yönəlmiş müdaxilələri NDD ilə əlaqəli ağ maddə qüsurları üçün perspektivli bir müalicə strategiyası kimi təklif edir.
Neyron inkişafı pozğunluqları (NDD) - sinir sisteminin anormallıqları və inkişaf çatışmazlığı ilə əlaqəli bir qrup xəstəliklərdir1. Avtizm spektrinin pozulması (ASD) və şizofreniya, ünsiyyət çətinliyi və sosial çəkilmə kimi üst-üstə düşən simptomlarla xarakterizə olunan iki əsas NDD-dir. Bu simptomlar, beynin inkişafının dəyişməsindən irəli gələn digər amillər arasında, beynin inkişaf etmədiyi mielinə aiddir2,3,4. Son genomik tədqiqatlar MSL kompleksindəki histon modifikatoru olan MSL2-də (erlər üçün spesifik ölümcül 2) təkrarlanan de novo variantları müəyyənləşdirdi. MSL2 funksiyasının pozulması ilə mielinasiya defektləri arasındakı bu klinik əlaqə MSL2 - nin NDD ilə əlaqəli ağ maddə anormallıqlarının (WMA -lar) əsasında hüceyrə prosesindəki rolunu araşdırmaq ehtiyacını vurğulayır.
Xüsusilə MSL2 funksiyasına aid əvvəlki araşdırmalar əsasən in vitro analizlərə, məməli olmayan modellə orqanizmlərə (məsələn, Drosophila) və insan hüceyrə xəttlərinə əsaslanıb8,9,10. Bu tədqiqatlar MSL2-nin açıq xromatinin bir markası olan H4 acetilyasiyasını (H4K16ac) kataliz etmək üçün MOF (KAT8) ilə tərəfdaşlıq etdiyini və H2B (məsələn, H2BK34ub, H2BK120ub) hədəf alan E3 ubiquitin ligasi kimi fəaliyyət göstərdiyini təsdiqlədi və bununla da "sırnaq keçid" vasitəsilə H3 K4 və K79 metilasiyasını asanlaşdırdı. Bütün bu histon dəyişiklikləri transkripsiya aktivləşməsinin tanınmış hərəkətçisidir. Məlumdur ki, siçanlarda Msl2- nin konstitusiyaal olaraq pozulması embrional olaraq ölümcüldür11, bu da MSL2- nin hüceyrə növü xüsusi funksiyalarının, xüsusilə də beynin mielinləşən hüceyrələrində olan oligodendrocitlərdə (OL) araşdırılmasına mane olur. MSL2- nin beyin inkişafında, xüsusilə OL vasitəçiliyi ilə mielinasiya zamanı dəqiq rolu və mexanizmi hələ də həll olunmamışdır.
Beyndə OL- lar tərəfindən mielinləşmə, hərəkət potensiallarının duzlu şəkildə aparılmasını təmin edir və aksonlara uzunmüddətli trofik dəstək verir12. Yetkin mielinləşən OL-lərin meydana gəlməsi kompleks bir prosesdir ki, genetik və epigenetik hadisələr tərəfindən məkan və vaxtla sıx əlaqələndirilir13,14. Bundan əlavə, DNT-nin metilasiyası, histon dəyişdirilməsi və kromatinin yenidən qurulması OL-nin inkişafı, funksiyası və bərpası üçün vacibdir15. MSL2- nin epigenetik tənzimlənmədəki təsdiqlənmiş rolunu və xəstələrdə mielinasiya qüsurları ilə əlaqəsini nəzərə alaraq, OL- xüsusi funksiyasının aşkarlanması NDD patogenesisini başa düşmək üçün vacibdir.
Bu əsas bilik boşluğunun aradan qaldırılması üçün bu araşdırmanın əsas yeniliyi OL-specific depletion of Msl2-dən ibarət bir siçan modelinin yaradılması və təhlili ilə bağlıdır. Bu araşdırmada, biz NDD və yeni MSL2 variantları olan xəstələrdən məlumat verdik. Onların hamısı maqnit rezonansa görüntüləmə (MRI) WMA-ları göstərir. OL-ə aid olan Msl2 nokaut modelimizdən istifadə edərək, OL inkişafında MSL2-nin vacib rolunu müəyyən etdik. OL soyunda Msl2 silinməsi olan siçanlar sosial qarşılıqlı əlaqə çatışmazlığı, narahatlıq və depressiya, NDD ilə əlaqəli davranış fenotipləri inkişaf etdirir. Bundan əlavə, Msl2-nin itkisi oligodendrocit prekursor hüceyrələrinin (OPC) transkriptomik profillərini dəyişir və H3K4me3 modifikasiyalarında genoma geniş dəyişikliklərə səbəb olur, hədəf genləri hüceyrə dövrünün tənzimlənməsi, mitotik spindle əmələ gəlməsi və OL fərqlənməsi ilə əlaqələndirilir. Bu məlumatlar qismən NDD və MSL2 variantları olan xəstələrdə müşahidə olunan MRI anormallıqlarını və davranış nəticələrini izah edir. Biz bu araşdırmanın NDD-lərdə MSL2-yə qarşı hüceyrə növü xüsusi müdaxilə strategiyalarının hazırlanması üçün yeni imkanlar açdığını gözləyirik.
MSL2 variantı olan üç təsirlənmiş şəxs və təsirlənməyən valideynləri üç klinik mərkəzdə müstəqil olaraq işə cəlb edilmiş və GeneMatcher16 vasitəsilə əlaqələndirilib. Hər bir xəstəlikdən əziyyət çəkən şəxs üçün, neyroqlologlar, pediatrlar və ya klinik genetiklər tərəfindən yenidən əlaqə və ya tibbi qeydlərin hərtərəfli araşdırılması yolu ilə ətraflı klinik məlumat əldə edilmişdir. Valideynlərindən yerli qurumların nəzarət heyətinin tələblərinə uyğun olaraq məlumatlı razılıq əldə edilmişdir. Bu tədqiqat üçün etik razılıq Mərkəzi Cənubi Universitetin institusional baxış komitəsi və Viktoriya Kral Uşaq Xəstəxanasının İnsan Araşdırmaları Əxlaq Komitəsi (RCH79712) tərəfindən verilib. Genomik DNT təsirlənən şəxslərin periferik qan nümunələrindən çıxarılıb. 1 və 2 ailələr üçlü əsaslı ekzom sekvensiyasından keçirdi, 3-cü ailə isə üçlü əsaslı bütün genom sekvensiyasından keçdi. Hər bir ailədə MSL2 variantlarından başqa patogen variantlar müəyyən edilməyib.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
