RIPK1/RIPK3 və MLKL hipoksik-iskemik ensefalopatiyada mitofagiyanı və mitoxondrial homeostazını fərqləndirən şəkildə idarə edir

Hipoksik-isxemik encefalopatiya (HIE) yeni doğulan uşaqlarda məhvedici beyin xəsarətidir, lakin nekroptotik siqnallaşdırma və mitokondriyalı keyfiyyət nəzarəti arasındakı əlaqə tam olaraq başa düşülməmişdir. Burada, HIE kimi isxeemiya-reperfusion (I/R) beyin pozuntularında mitofagiyanın və mitokondriyal homoeostasiyanın tənzimlənməsində RIPK1/RIPK3 və MLKL-nin rollarını araşdırdıq. Siçanın primar nevronlarında və ya siçanın nevroblastomu Neuro-2a hüceyrələrində oksigen-qlükoza məhrumluğu və reperfuziyası (OGD/Rep) istifadə edərək göstəririk ki, OGD/Rep qarışıq soy kinasa domeninin (MLKL) fosforilasi və nekrosom komponentlərinin mitoxondriyal translokasiyası ilə nekrotoz aktivləşir. Bu, Parkin və BNIP3-ün yuxarı tənzimlənməsi, LC3A/B-II mitoxondriya dönüşümünün artması və mitoxondriya proteazı kaseinolit peptidaz proteazının (ClpP) induksiyası ilə müşayiət olunur. RIPK1 və ya RIPK3 farmakoloji inhibiyasiyası OGD/ Rep- indüksiya olunan mitofagiyanı zəifləyir, bu da RIPK1/ RIPK3 siqnallaşdırmasının mitoxondriyalı keyfiyyət nəzarətinin cavabını təşviq etdiyini göstərir. Buna müqayisədə, MLKL-nin pozulması mitofagiyanı gücləndirir, eyni zamanda mitoxondriyalı ClpP-nin induksiyasını basır və mitoxondriyalı funksiyanı və morfologiyasını bərpa edir. HIE- nin yeni doğulmuş siçan modellərində hipoksi- isxeemiya problemi hipokampusda nekrotoz və mitofagiya yollarını eyni zamanda aktivləşdirir. Yerli transkriptomik analiz nekroptosi ilə bağlı mitoxondriyal stres və mitofagiyanın regionlara aid imzalanmalarını hipokampus və kortexdə daha da ortaya qoyur. Birlikdə, tapıntılarımız nekroptosi sinyali kaskadasında əvvəlcədən tanınmamış bir fərq aşkar edir, RIPK1/RIPK3 mitofagiyanı təşviq edir və MLKL mitoxondriyalı pozğunluğa kömək edir. Bizim işimiz nekroptotik siqnallaşdırma və mitokondriyalı keyfiyyət nəzarəti arasında mürəkkəb bir qarşılıqlı əlaqəni göstərir. HIE və əlaqəli I / R zədələrinin yolunun fərqli komponentlərini hədəf almaq üçün mexaniki bir əsas təmin edir.

Layihədə dəstəyi göstərdiyi üçün professor Libing Zhou-a (Quanqdong-Hong Kong-Macau CNS Yeniləmə İnstitutu, Cinan Universiteti, Çin) təşəkkür edirik.

Bu iş British Journal of Anesthesia Project grantı (D. M) və doktorluq (L. Wu), London, Böyük Britaniya; Avropa Anesteziologiya və İntensiv Təminat Cəmiyyəti Andreas Hoefts Grant (ESAIC_GR_2022_DM), Brüssel, Belçika; və Ningbo Top Tibbi və Səhiyyə Tədqiqat Proqramı (2024010317), Ningbo, Zhejiang, Çin.

Bu müəlliflər də eyni dərəcədə töhfə veriblər: Lingzhi Wu, Enqiang Çang.

Anesteziya, Ağrı Tibbi və İntensiv Yardım Bölməsi, Cərrahiyyə və Kərimə Bölməsi, Tibb Fakültəsi, Imperial College London, Chelsea və Westminster Xəstəxanası, London, Böyük Britaniya

Lingzhi Wu, Enqiang Chang, Jiaqi Li, Ge Huang, Hailin Zhao, Qian Chen & Daqing Ma