Parkinson xəstəliyi (PD) klinik və bioloji cəhətdən heterogendir və etnik fərqlər onun patogenesisinə təsir edə bilər. Bununla birlikdə, Şərqi Asiya əhalisinin tək nüvə transkriptomiki məlumatları məhdud olaraq qalır. Burada, insan substansiya nigra (SN) -nin (PD) davamlılığı, nəzarəti, təsadüfi Lewy bədən xəstəliyi (iLBD) və inkişaf etmiş PD -nin (PD) sahəsində yerləşdirilmiş bir nüvə transkriptomik atlasını təqdim edirik. İnteqrativ təhlilimiz, mədə tərəfindəki SN-də erkən α-sinuklein birləşməsini, dopaminerji nevronların alt növ seçmə zəifliyini və dorsomedial SN və ventral tegmental sahənin nisbətən qorunmasını ortaya çıxardı. Astrocitlərin və mikrogliyanın trajektor və gen tənzimləyici şəbəkə analizi, hər biri fərqlənən molekulyar proqramlar tərəfindən idarə olunan, məkan-zamanlı fərqlənən, xəstəliklərlə əlaqəli glial cavabları ortaya çıxardı. Biz həmçinin transkripsiya baxımından fərqlənən iki damar məkanı qrupunu müəyyən etdik ki, bu qruplar fərqlənən həssaslıq və yenidənqurma göstəriblər. α- sinuklein- pozitiv regionların məkanlı ligandreceptor analizi, iLBD-də önəmli olan, lakin inkişaf etmiş PD-də əhəmiyyətli dərəcədə azalmış hüceyrələrdən kənar matrislərin yenidən qurulması və sinaptik yapışması da daxil olmaqla erkən patologiya ilə əlaqəli hüceyrələr arası siqnal hadisələrini ortaya çıxardı. MAGMA istifadə edərək PD genom üzrə assosiasiya tədqiqatları ilə inteqrasiya genetik risk, məkanlı olaraq həll edilmiş hüceyrə-dövlət proqramları və soylar arasında pseudo-me-inferred mikroglial dinamikası arasında fərqli birləşməni göstərdi. Bu tədqiqat, Şərqi Asiya PD kohortundan ilk yüksək qətnaməli, məkanlı olaraq xəritələnmiş tək nüvə transkriptomik mənbəyi təqdim edir, bu da selektiv dopaminergic zəifliyin əsasını təşkil edə biləcək beyin hüceyrələrarası və mikroköyü ətrafında erkən pozuntuları aydınlaşdırır və ata-baba məlumatlı müalicə strategiyalarının inkişafına rəhbərlik edir.
PD ikinci ən çox yayılmış nevrodegenerativ pozğunluqdur və orta beynin substansiya nigra (SN) -da Lewy bədəninin formalaşmasına və dopaminerji nevronların mütəmadi itkisinə səbəb olan alfa- sinuklein (α- Sin) -in qeyri - adi toplanması ilə xarakterizə olunur. Bu nöronların dejenerasiyası bazali gangliaya qarşılıqlı təsir göstərir və nəticədə PD-nin xüsusi motor simptomlarını meydana gətirir. Digər nevrodegenerativ xəstəliklərdə olduğu kimi, PD-ni erkən aşkar etmək çətinlik çəkir, çünki klinik simptomlar ümumiyyətlə yalnız əhəmiyyətli dopaminerji nevron itkisi baş verdikdən sonra ortaya çıxır. Klinik diaqnoz bradikineziya, sərtlik, titrəmə və postura qeyri-sabitliyi kimi müşahidə edilən motor simptomlara əsaslansa da, qəti diaqnoz hələ də ölümündən sonra beyin toxumu neuropatoloji təsdiqdən asılıdır. Bu motor təzahürlərdən əlavə, PD tez-tez bilişsel pozğunluq, yuxu pozuntuları və avtonom disfunksiyaları daxil olmaqla geniş bir sıra qeyri-motor simptomlarla müşayiət olunur. Bu xüsusiyyətlər PD patologiyasının nigrostriatal yolun öhdəsindən gələn geniş təsirini əks etdirir və xəstəliyin mürəkkəb və heterogen təbiətini vurğulayır. Mühüm odur ki, neuropatoloji tədqiqatlar PD-də sinir zəifliyinin SN-də vahid olmadığını, əksinə məkanal şəkildə seçicidir, bu da yerli hüceyrə mühitlərinin və regional molekulyar proqramların xəstəlik həssaslığına təsir edə biləcəyini göstərir. Buna görə də insan beyininin orta hissəsində həssas bölgələrin molekulyar arxitekturasını anlamaq, seçici dopaminerji dejenerasiya və xəstəliklərin başlanmasına və inkişafına töhfə verə biləcək hüceyrə yollarını idarə edən mexanizmləri aydınlaşdırmaq üçün vacibdir.
Soylu analiz, bütün ekzom sekvensiyası və genom üzrə assosiasiya tədqiqatları (GWAS) daxil olmaqla genetik tədqiqatlar PD ilə əlaqəli genetik risk faktorlarına dəyərli məlumatlar verib, bunlardan bəziləri səbəbçi kimi müəyyən edilmiş və hazırda müalicə hədəfləri kimi araşdırılır.1,2 SNCA, LRRK2, GBA1 və PARK2 kimi genlərdə variantlar PD patogenesisində iştirak etmişdir və bir neçə hədəfləndirilmiş müalicə strategiyası aktiv araşdırmalara məruz qalır. Bununla birlikdə, PD ilə əlaqəli variantların yayılması və allel tezliyi etnik populyasiyalara görə dəyişir, bu da populyasiya genetik təmasında fərqləri əks etdirir.3 Bir neçə PD ilə əlaqəli variantın xəstəlik patogenesisinə aid molekulyar yolları təsir etdiyini göstərsə də, populyasiya xüsusi genetik dəyişikliyin hüceyrə zəifliyinə və xəstəlik heterogenliyinə necə töhfə verdiyini tam anlamadıq. Məsələn, LRRK2 inhibitorları kimi hədəfləndirilmiş müalicələr hazırda klinik qiymətləndirilmədən keçirilir,4,5,6 PD-də genetik risk mexanizmlərini anlamaqın translasional əhəmiyyətini vurğulayır. Buna görə də, genetik və molekulyar tədqiqatlara əhalinin müxtəlifliyini daxil etmək xəstəliklərin həssaslığı və inkişafının əsasında olan bioloji yolların aydınlaşdırılması istiqamətində əhəmiyyətli bir addım kimi daha çox tanınır.3
Sporadik PD və onun genetik memarlığını daha yaxşı başa düşmək üçün son GWAS səyləri əsasən Avropa kohortlarından kənarda genişlənərək Asiya və Afrika əhalisini əhatə edib.7,8,9 Bu tədqiqatlar PD üçün həm paylaşılan, həm də soy-sözlü genetik risk lokuslarını ortaya qoyub. Foo və digərləri genişmiqyaslı bir bütünasiyalı GWAS-ı aparıb və nəticələrini birbaşa Avropa məlumat dəstləri ilə müqayisə edərək, həm paylaşılan, həm də soy-səsəmə xüsusi PD risk lokasiyalarını aşkar ediblər.7 Sonrakı bir çox soylu meta-analizin bu müşahidələri daha da gücləndirib və genetik memarlıqdakı etniklərarası fərqləri vurğulayıb.8 Bu irəliləyişlərə baxmayaraq, Avropanın olmayan əhalilərindən əldə edilmiş transkriptomik resurslar məhdud qalır. Eyni zamanda, tək hüceyrə və tək nüvə transkriptomiki texnologiyaları sinir pozuntuları xəstəliklərinin hüceyrə və molekulyar mənzərəsini araşdırmaq üçün güclü vasitələr kimi ortaya çıxdı. PD-də bir neçə tədqiqat insan beyinindəki neyronal və glial populyasiyalarda transkripsiya dəyişikliklərini xarakterizə etmək üçün tək hüceyrəli və ya tək nüvəli RNA sekvensiyalarını tətbiq etmişdir.10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 Bu tədqiqatlar
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
