Pizo1- asılı vaskular vasokonstriksiya və nitrik oksid (NO) vasitəsilə vasodilation yaşla əlaqəli bir neurovaskular pozğunluq, amiloid- β (Aβ) kimi həll olunan beyin proteinlərinin yığılmasına və Alzheimer xəstəliyi (AD) -də beyin maye homeostazisinin pozulmasına səbəb ola bilər. Klinikdən əvvəl aparılan tədqiqatlar göstərir ki, bu yolların bərpası neurofluid nəqliyyatını yaxşılaşdırır və biliş nəticələrini yaxşılaşdırır. Bu tədqiqatda (EudraCT 2021-000625-27), multimodal neuroimaging və qan biomarker analizini istifadə edərək sağlam yetkinlərdə (n = 29) sublingual NO və Piezo1-ə yönəlmiş bütün bədən vibrasiyalarının (WBVp) təsirlərini araşdırdıq. Birləşmiş müdaxilə (NO+WBVp) beyin maye dinamikasında dəyişikliklər və qanda həll olunan beyindən alınan proteinlərin (Aβ40& 42, GFAP) səviyyəsində artımla əlaqələndirilib. Bu təsirlər yaşla və NO- da səbəb olan hipotenziyanın miqdarı ilə artırdı. Müdafiələr nəzarət olunan təcrübə şəraitində yaxşı dözülmüşdür. Ümumiyyətlə, tapıntılar beyindən alınan proteinlərin dövriyyəyə keçənlikdə yenidən paylanması ilə uyğun gəlir və insanlarda neurofluid həllinin effluksini artırmaq üçün potensial qeyri-invaziv yanaşma təklif edir. Əvvəlcədən müəyyən edilmiş ilkin son nöqtələr, mühitdəki beyindən alınan protein konsentrasiyasında dəyişikliklər, beyin maye təsvirləri və beyin pulsasiyası tədbirləri yerinə yetirilib. İkinci nəticələrdə fizoloji analizlər də daxil idi.
Beyin homeostazisinin qorunması üçün, qüsurlu metabolitlərin və proteinlərin interstitial və cerebrospinal maye (I/CSF) -dən effektiv çıxarılması vacibdir. Beyin təltif yollarının pozulması, nöronların itirilməsindən illər və ya onilliklər əvvəlki nöron xəstəliklərinin ən erkən mərhələləri ilə əlaqələndirilib1. Eksperimental və klinik tədqiqatlar göstərir ki, CSF- dan həll amiloid- β (Aβ) və fosforilasiya edilmiş tau proteininin pozulan təmizlənməsi perivaskular və interstitial bölmələrdə onların toplanmasına səbəb olur, onların toplanmasını təşviq edir və neuropatologiya sürətləndirir1,2,3,4,5,6. Məsələn, Alçaymer xəstəliyinin (AD) murin modelində endotel endotelindəki az sıxlıqlı lipoprotein reseptyorları ilə əlaqəli protein 1 (LRP1) -nin (LRP1) itkisi ilə müşayiət edilən, Aβ-nin qanın axınını vasitə edən əsas bir nəqliyyatçı olan progressiv perivaskular Aβ- deposiyası (AD) nümayiş etdirir5. CSF-də yüksək həll edilən Aβ konsentrasiyası perivaskular nəqliyyatı daha da maneə törədir və Aβ nəqliyyatının getdikcə daha da zəiflədiyi bir qida-əvvəlci dövr yaradır5,6. Buna görə də, CSF həllinin təmizlənməsini təhlükəsiz şəkildə artıra biləcək terapevtik strategiyalar nevrodegenerativ xəstəliklərin baş verməsini gecikdirmək və ya qarşısını almaq üçün perspektivli bir yanaşma təşkil edir.
Son nəticələr göstərir ki, CSF effluks insanlarda həm terapevtik olaraq hədəflənə bilən, həm də nəzarət edilə bilən fizioloji mexanizmlər vasitəsilə modullaşdırıla bilər. Nikardidin və natrium nitroprusidin (SNP) kimi hipotenziyalı dərmanların səbəb olduğu akut sistemik vasodilatasiya qruplarda CSF həllinin effluksunun güclü gücləndiricisi kimi ortaya çıxıb7. SNP kimi azot oksitinin (NO) donorları, əsasən ürək boyun limf qovşaqları vasitəsilə, sereal boşluğundan qanaya içərisindəki izlənicilərin hərəkətini artırır. Bu, aşağı axın limf funksiyalarının yaxşılaşdırılması ilə müşayiət olunur7,8. Yerli NO-nun boynuz limf pleksuslarına çatması, eyni şəkildə, intraqranyalı izleyicilərin axınını artırır və damar tonunun modulyasiyasının g/limfatik yollar boyunca CSF nəqliyyatını birbaşa artırdığını göstərir8.
Piezo1- nin mexaniki stimullaşdırılması, qan damarları və limfatik endotelyaları da daxil olmaqla bütün toxumalarda hər yerdə ifadə olunan mexaniki həssas kation kanalı, neurofluid axını modullaşdırmaq üçün komplementar bir yol təqdim edir9. Son tədqiqatlar göstərir ki, hətta yüngül mexaniki stimullaşdırma Piezo1- i aktivləşdirir, endotel NO sintaz (eNOS) aktivliyini artırır və ürək boyun limf effluksində yaşla bağlı çatışmazlıqları bərpa edir9,10. Piezo1 aktivləşdirilməsi həmçinin meningeal limfatik drenajı artırır11,12 və siçanlarda öyrənmə və yaddaş yaxşılaşdırır13.
Farkoloji Piezo1 agonistləri hələ klinik olaraq mövcud olmasa da, mexaniki stimullaşdırma reseptoru aktivləşdirmək üçün alternativ qeyri- invaziv bir yoldur. Beləliklə, insanlarda aşağı tezlikdə (≤40 Hz) bütün bədən vibrasiyası (WBV) biliş, beyin fəaliyyəti14,15 və motor funksiyanı16,17 yaxşılaşdırdı və heyvan modellərində neuroinflamasiya18,19 və Aβ yükünü20 azaldırdı. İnsanlarda başın 40 Hz titreşmə stimulları beyin pulsasiyalarını və CSF beyin bağlanmasını modiləşdirir21 və bu da mexanotransductive stimulyasiya üçün translasional yol göstərir.
Nəticədə həm NO vasitəsilə vasodilation, həm də Piezo1 aktivləşdirilməsi CSF efflux artırmaq üçün göstərildi, biz fərziyyə ki, eyni zamanda bu funksiyaları qlobal olaraq insanlarda artırmaq potensial zərərli beyin-əldə proteinlərin çıxarılması təşviq edə bilər. Xüsusilə, biz müalicə (i) beyindən alınan proteinlərin qan konsentrasiyasının artması, (ii) T2 çəkilən qaranlıq maye (T2DF) maqnit rezonansa görüntü (MRI) siqnalının intensivliyində aşkar edilə bilən dəyişikliklər və (iii) beyin hidrovaskulyar pulsasiyanın dinamikasında dəyişikliklərlə əlaqəli olacağı ehtimal etdik. Bu məsələni həll etmək üçün, NO vasitəsilə birləşmiş vasodilatasiya və Piezo1- hədəflənmiş vasokonstriktiv mexaniki stimullaşdırmanın (WBVp) təsirlərini, eləcə də hər iki müdaxiləni ayrı-ayrılıqda araşdırdıq və birləşmiş müdaxilələrin insanlarda CSF- qan həllinin nəqliyyatına təsir edə biləcəyini araşdırdıq.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
