Kognitiv ehtiyat nəzəriyyəsi, yaşlanma zamanı kompensasiya mexanizmlərinin kognitiv itkin düşməsini və Alçheimerin xəstəliyi riski aşağı saldığını iddia edir. Burada, hipokampal dentat granul hüceyrəsinin (DGC) sinaps itkisi ilə nəticələnən faktörlərin ekranında, biz insanlarda qocalma zamanı DGC-lərdə ifadəsinin artması və bilişsel dayanıqlılıqla əlaqəli olan, ifşa edilən bir fosfolipasa, Pla2g2f müəyyən etdik. Pla2g2f- nin DGC- larda silinməsi yaşlanma ilə əlaqəli patofizoloji dəyişiklikləri, o cümlədən sinaps itkisi, iltihablı mikroglia, reaktiv astroglioz, nörojenes pozulması, lipid disrequlyasiyası, lipid damcılarının yığılması və hipokampal- asılı yaddaş itkisi ilə daha da ağırlaşdırır. Əksinə, qocalma zamanı Pla2g2f-ni DGC-lərdə artırmaq hipokampal kortikal dairələrdə bu patofizoloji dəyişikliklərin qarşısını almaq, yaddaşın qorunması və biliş pozulmasının trajektoriyasını profilaktik olaraq dəyişdirmək üçün kifayətdir. PLA2G2F- nin katalizatçı yerinin mutagenesi lipid damcılarının mobillaşmasını və reaktiv glioz və iltihablı mikrogliyanın azalmasını maneə törətmişdir. Neyronal PLA2G2F, insan tərəfindən istehsal olunan pluripotent kök hüceyrələrdən alınan mikrogliyada lipid damla və xolesterol ester yükünün azaldılması üçün hüceyrələrarası siqnallaşdırma vasitəçiliyi edir. Bizim tapıntılarımız PLA2G2F-ni qocalma ilə əlaqəli kognitiv azalmaya qarşı mübarizə üçün lipid homeostazisini saxlayan kompensator neuroprotektiv yayım siqnalı kimi təsdiqləyir.
Hipokampus təcrübələrimizin episodik xatirələr kimi qeyd edilməsində mühüm rol oynayır və yaddaş müdaxiləsinin azaldılması ilə yaddaşın formalaşmasına töhfə verən diş gyrus (DG) alt bölgəsini əhatə edir1. Bundan əlavə, QD-dəki disfunksiya yaşlanma ilə əlaqəli kognitiv azalmanın əsas səbəblərindən biri və yüngül kognitiv əlilliyin (MCI) bir xüsusiyyətidir. Sağlam bilişsel qocalma, sinaps itkisi3,4, lipid disrequlyasiyası5,6,7,8,9, uyğunsuz inflammator mikroglia6,10,11 və reaktiv astroglioz12,13, oksidativ stres14,15, hipokampal nevrogenesis16-in itkisi və həyəcan-inhibisiya qeyri-balansının yaranması kimi patofizoloji dəyişikliklərin tempini təyin edən zəiflik və zəiflik faktorlarının tarazlığından asılıdır.2,17,18. Bu tarazlığın pozulması bilişsel çöküşün və MCI və Alzheimer xəstəliyi (AD) üçün riskin artmasına səbəb olur.
İlk dəfə kəşfiyyat ehtiyat nəzəriyyəsinin çərçivəsində təqdim olunan komplementar perspektiv, patoloji kəşfiyyatın azalmasının zamanla patofizoloji dəyişikliklərin mütəmadi artmasını kompensasiya etməməsini əks etdirdiyini iddia edir19 (Şəkil. 1a). Dırnaqçılarda və insanda aparılan tədqiqatlar sinir fəaliyyət nümunələrinin və şəbəkə səviyyəsində funksional əlaqələrin yenidən təşkili, böyük diametrli baş dendriti spinallarının artması və yaşlanma zamanı funksional kompensasiya üçün substrat kimi sinaptik gen ifadəsinin dəyişməsi üçün rol göstərir20,21,22,23,24,25,26; lakin əsas mexanizmlərin kimliyi əlçatmaz olaraq qalıb. Buna görə, dayanıqlılıq və zəiflik vasitəçiliyi edən molekulyar amillərin yaşlanma dövründə kognitiv ehtiyata necə təsir etdiyini başa düşməyimizə müqayisədə19,27,28 yaşlanma dövründə kompensasiyanın kognitiv dayanıqlılıq təmin etməsinin mexaniki bir nümunəsi hələ də yoxdur. Endogen kompensator kognitiv davamlılıq mexanizmlərinin sübutları aşağıdakı meyarları yerinə yetirməlidir. Birincisi, bu mexanizm yaşlanma zamanı patofizoloji dəyişikliklərə cavab olaraq təbii olaraq işləməlidir. İkincisi, bu mexanizmin blokadası və ya pozulması yaşlanma ilə əlaqəli patofizoloji dəyişiklikləri daha da ağırlaşdırmalıdır. Üçüncüsü, bu mexanizmin gücləndirilməsi kognitiv dayanıqlılığı təmin etməlidir və yaşlanma zamanı kognitiv azalmanı qarşısını almaq lazımdır.
Sərg edilmiş fosfolipasalar, qocalma 30, patogen infeksiyası 30, oksidativ stres 30, lipopolizsaxarid (LPS) müalicəsi31, ferroptoz32, yüksək yağlı pəhrizdən irəli gələn iltihab33 və isxemiya34-cü hallara həssas olan hüceyrə tipli xüsusi ifadə tənzimlənməsinə malik olan yüksək konservləşdirilmiş Ca2+-a bağlı enzimlər ailəsinə daxildir. Membran gliserofosfolipidlərinin və yağ turşularının lizofosfolipidlərə və yağ turşularına fosfolipasa vasitəsilə hidrolüsiyin gizli olması membran lipid tərkibinə, membran sıxlığına, sinaptik yenidən qurulmasına, pəncərə membranının birləşməsinə və eksozitozuna birbaşa təsir göstərir35,36,37. Bundan əlavə, membrandan alınan lizofosfolipidlər və çox doymamış yağ turşuları (PUFA) hüceyrə səthindəki reseptorlar (məsələn, LPA reseptorları) və lipid metabolitləri vasitəçiliyi hüceyrələrin ünsiyyətini və çox sayda bioloji proseslərin tənzimlənməsini təmin etmək üçün siqnal verir29,33,34,38,39. Beləliklə, hüceyrə kontekstindən asılı olaraq (yəni membran lipid tərkibi və mühitdə hüceyrə növünün müxtəlifliyi) secreted fosfolipases həm hüceyrə-avtonom, həm də hüceyrə-avtonom olmayan mexanizmləri istifadə edir ki, homeostatik təhqirlər tərəfindən baş verən pozuntulara qarşı qorunur, kompensasiya edir və ya gücləndirir.
DG-də sinaps itkisi ilə əlaqəli faktorları müəyyənləşdirmək üçün hazırlanmış in vivo genetik ekranda, biz müəyyən etdik ki, sinaps itkisindən sonra dentat granul hüceyrələrində (DGC) bir fosfolipase, Pla2g2f31,39 ifşa edilməsi yuxarı səviyyədə tənzimlənmişdir. Pla2g2f ifadəsi yetkin beyində aşkarlanmır, lakin ifadəsi yaşlanma zamanı siçanlarda və insanlarda DGC-lərdə artır. DG-də Pla2g2f ifadəsinin artması AD patologiyasına baxmayaraq kognitiv dayanıqlıqla əlaqədardır40. Orta yaşlı siçanlarda Pla2g2f- nin DGC- larda indüksibil silinməsi sinapsların yaşlanma ilə əlaqəli itkisini daha da ağırlaşdırdı, iltihablı mikroglia (lizosomal protein CD68 və hipo- ramified morfologiyasının ifadəsi ilə müəyyən edilmiş) 6,41 və reaktiv astroglioz, lipid homeostazisinin pozulması, lipid damlalarının yığılması və hipokampal- asılı yaddaş pozulması meydana gəldi. Yaşlı siçanlarda Pla2g2f- ni artırmaq bu patofizioloji pozğunluqların qarşısını aldı və hipokampal- asılı yaddaşın qorunmasına səbəb oldu. Bundan əlavə, orta yaşlı siçanların DGC-lərində Pla2g2f ifşa səviyyələrinin yüksəlməsi qocalma ilə əlaqəli kognitiv azalmanın trajektoriyasını profilaktik şəkildə dəyişdirdi. İnsan tərəfindən istehsal olunan pluripotent kök hüceyrələrindən (iPS) alınan mikroglia və nevronların birgə mədəniyyətlərindən istifadə edərək, neyronlaşdırılmış PLA2G2F mikroglia lipid toplanmasını azaldır.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
