ADAT3 varianti ilə əlaqəli intellektual qüsurluğla bağlı metabolik pozğunluqlar hədəflənməmiş metabolomik tərəfindən açığa çıxarıldı

Məqsədsiz metabolizm fizioloji və patoloji vəziyyətlərlə əlaqəli qlobal metabolik dəyişiklikləri xarakterizə etmək üçün güclü bir analitik yanaşmadır. Bu yanaşma nadir genetik xəstəliklərdə xüsusilə faydalıdır, burada metabolik nəticələr pis başa düşülür və diaqnoz biomarkerləri yoxdur. Adenosin deaminasa tRNA-specific 3 (ADAT3) ilə əlaqəli intellektual əlillik (ID) bi-allelik ADAT3 tərəfindən səbəb olan nadir bir autosomal resessiv nevrodevelopmental pozğunluqdur, ən çox təsisçi variant p. Val128Met, lakin onun metabolik nəticələri əsasən bilinmir. Bu vəziyyətlə əlaqəli metabolik imzalanmaları araşdırmaq üçün, təsirlənmiş xəstələrdən (n = 10), daşıyıcı valideynlərdən (n = 14) və sağlam nəzarətçilərdən (n = 56) olan plazmanın nümunələrində (LC- HRMS) maye kromatografiya- yüksək qətnaməli kütlə spektrometri (LQ- HRMS) istifadə edərək hədəfsiz metabolizm aparmışıq. Ümumilikdə 1,909 ion xüsusiyyəti əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirildi. 100 endogen metabolitdan otuz doqquz metabolit genotiplə əlaqəli idi (26 azaldıldı, 13 artdı), dörd metabolit fenotiplə əlaqəli idi və üç metabolit həm genotiplə, həm də fenotiplə dəyişdirildi. Yol təhlili müxtəlif yollarda, o cümlədən purin və B6 vitamini metabolizması üzrə böyük metabolik pozuntuları ortaya çıxardı. Reseptor əməliyyat xüsusiyyəti (ROC) analizi bu kəşf kohortunda 1- metilistamin (AUC = 0,984; IUPAC: 2-(1- metil-1 H- imidazol-4- il) etan-1-amin) və 4- fenil-2- butenal (AUC = 1,00; IUPAC: (2E) - 4- fenilbut-2-enal) ilkin diskriminativ xüsusiyyətlər kimi müəyyənləşdirdi. Qeyd edək ki, 1- metilistaminin artması histaminlə əlaqəli metabolizmanın dəyişməsini göstərir; lakin histamin konsentrasiyası və histamin N- metiltransferaz (HNMT) aktivliyi birbaşa qiymətləndirilməyib. Bu nəticələr birlikdə ADAT3-lə əlaqəli ID-nin ilk metaboolomik xarakterizasiyasını təmin edir və daha böyük, müstəqil kohortlarda məqsədyönlü təsdiq və təsdiqlənməni təmin edən ilkin diskriminativ metabolitləri və pozulmuş metabolik yolları vurğulayır.

Biokimya və Molekulyar Tibb Bölməsi, Tibb Kolleci, Əl-Fəysal Universiteti, Riyad, 11533, Səudiyyə Ərəbistanı

Translasional Genomika Bölməsi, Genomik Tibb Mükəmməllik Mərkəzi (GMCoE), Kral Faysal Xüsusi Xəstəxanası və Tədqiqat Mərkəzi (KFSHRC), Riyad, 11211, Səudiyyə Ərəbistanı

Amal Cəfər, Omar Əbuyuusef, Fowzan S. Alkuraya & Anas M. Abdel Rahman

Tibb Laboratoriyaları Bölməsi, tətbiqi Tibb Elmləri Kolleci, Şəqra Universiteti, Şəqra, 11961, Səudiyyə Ərəbistanı

Metabolomika Bölməsi, Precision Medicine Laboratory Departamenti (PMLD), Genomik Tibb Mükəmməllik Mərkəzi (GMCoE), Kral Faysal Xüsusi Xəstəxanası və Tədqiqat Mərkəzi (KFSHRC), Riyad, 11211, Səudiyyə Ərəbistanı