Alzheimer xəstəliyi (AD) dərin klinik və genetik heterogenlik göstərir ki, bu da onun bioloji əsaslarını örtür və müalicə inkişafına mane olur. Genom üzrə tədqiqatlar əhalinin səviyyəsində risk lokuslarını müəyyən etsə də, xəstənin spesifik genetik dəyişikliyinin arxitekturası və klinik nəticələrlə əlaqəsi zəif şəkildə müəyyənləşdirilir. Burada, kohort ortalama assosiasiyalarından kənara çıxmaq və hər bir subyekt üçün fərdi bir nüvə polimorfizmi (SNP) effekt profillərini qurmaq üçün heteroskedastik fərdiləşdirilmiş regressiya (Het-PR) çərçivəsini təqdim edirik. Bu üsulun Alzheimers Xəstəlik Neuroimaging Təşəbbüsü (ADNI) kohortuna tətbiq edilməsi ilə AD xəstələrinin beş biliş sahəsində fərqlənən performans göstərən iki alt qrupa daxili olaraq sabit, kəşfiyyatlı genetik profil qatlamasını müəyyən etdik. Bu tapıntı modeldən alınan fərdi genetik profillər və kognitiv əlillik ağırlığı arasında əlaqəni göstərir. Kohort səviyyəsində analiz tez-tez seçilən variantların bioloji cəhətdən müvafiq, beyin ifadə etdiyi genlərə xəritə olduğunu təsdiqləyir. Bundan əlavə, daha əvvəl bir çox neyropsixiatriya və biliş xüsusiyyətləri ilə əlaqəli genetik variantların etiket-permutasiya zənginləşdirmə analizi altında AD alt qruplarını fərqləndirdiyini, epilepsiyaya bağlı variantların test edilmiş xüsusiyyət kateqoriyaları arasında ən güclü proporsional siqnal göstərdiyini gördük. Bu nəticələr göstərir ki, AD heterogenliyi daha geniş beyinlə əlaqəli xüsusiyyətlərdə, o cümlədən nöronal həyəcanlandırma ilə əlaqəli locilərdə, məsələn, natrium gərginliyi ilə qapalı kanal alfa alt hissəsi 1 (SCN1A) kimi paylaşılan genetik memarlığı əks etdirə bilər. Bizim nəticələrimiz AD heterogenliyini öyrənmək üçün kəşfiyyat, genetik məlumatlı bir çərçivə təmin edir, göstərir ki, modeldən alınan fərdiləşdirilmiş SNP-score profilləri biliş və xəstəliyin keçidli genetik nümunələri ilə əlaqəli gizli quruluşu ortaya qoya bilər.
Alzheimer xəstəliyi (AD) onun mexaniki əsaslarını gizlətməyə davam edən və təsirli müalicələrin inkişafına mane olan diqqətəlayiq bioloji və klinik heterogenlik göstərir1,2. Onilliklər boyu göstərilən səylərə baxmayaraq, xəstələr arasında müalicə cavabları uyğun deyil və xəstəliklərin inkişafı oxşar klinik diaqnozlara sahib olan şəxslər arasında da çox dəyişir. Son işlərin artaraq göstərdiyi kimi, AD tək bir qurum deyil, müxtəlif genetik, patoloji və biliş prosesləri tərəfindən formalaşmış əlaqəli vəziyyətlərin spektridir1,2. Bundan əlavə, başqa bir araşdırma göstərdi ki, qeyri-normal başlanğıc tau səviyyəsi olan apolipoprotein E (APOE) ε4 daşıyıcıları qrup səviyyəsində daha sürətli azalma müşahidə edir və öz alt qruplarında daha böyük dəyişiklikləri göstərir3. Buna görə də bu heterogenliyi başa düşmək və molekulyar əlaqələrini müəyyənləşdirmək AD tədqiqatlarında əsas çətinliklərdir.
Bir çox sübutlar AD heterogenliyinin çox ölçülü təbiətini vurğulayır. Genetik olaraq, AD həm yüksək nüfuzlu mutasiyalar tərəfindən idarə olunan həm də risk arxitekturasının yayılmış və yalnız qismən başa düşülən sporadik formaları əhatə edir4,5,6,7,8. Xüsusilə sporadik AD genetik cəhətdən müxtəlif görünür və xəstələrin fərqli alt qruplarının risk variantlarının fərqli bir yulduzluğunu göstərən məlumatlar artmaqdadır7,8. Patoloji cəhətdən, son tədqiqatlar uzun müddətdir davam edən amiloid hipotezini təkmilləşdirib. Amiloid çökməsi uzun müddət AD-nin müəyyənləşdiricisi bir xüsusiyyət kimi qəbul edilsə də, ortaya çıxan sübutlar amiloid hədəfləndirilən müalicələrin heterogen nəticələrinin mümkün bir izahı olan vahid səbəbçi səbəblərdən deyil, yaşlanma ilə əlaqəli və ya metabolik stresin aşağıdakı nəticələri kimi meydana gələ biləcəyini göstərir9,10,11,12,13,14. Bu molekulyar dəyişikliyi tamamlayan neyromanyasiya və neuropatoloji analizlər tau çöküşünün, kortikal atrofiyanın, kolinergik disfunksiyanın və şəbəkə pozuntularının fərqli nümunələri ilə xarakterizə olunan bir çox bioloji alt növləri müəyyənləşdirib15,16,17,18. Klinik cəhətdən xəstələr, amnestiki çatışmazlıqlardan bəri dil, vizual-oyğundur işlənmə, diqqət və icra funksiyasında pozğunluqlara qədər fərqli biliş fenotiplərini nümayiş etdirirlər, lakin genetik, patoloji və biliş alt növləri arasında güclü əlaqə çətin qalıb19.
Geniş miqyaslı genomik tədqiqatlar AD-nin həssaslığı ilə bağlı vacib məlumatlar verib, lakin əsasən əhalinin ortalama əlaqələrinə diqqət yetirilib. Genom üzrə analizlər APOE və ümumi variantların artan siyahısı da daxil olmaqla bir çox risk lokusunu müəyyənləşdirdi və lipid metabolizminə, immun tənzimlənməsinə və endosom ticarətinə cəlb olunan genləri vurğulayıb20,21,22,23,24,25,26. Xəstəliklərin başlamasını, inkişafını və endofenotiplərini dəyişdirənlərin müəyyənləşdirilməsi üçün son zamanlar daha çox səylər aparılmağa başlayıb20,21,25,26. Bununla birlikdə, bu kəşflər əsasən kohort səviyyəsində təsirləri əks etdirir, lakin xəstənin xüsusi genetik dəyişikliyinin miqdarı və strukturu və onun kognitiv trajektoryalara və ya digər fenotip ölçülərə olan əlaqəsi kifayət qədər xarakterizə olunmur27. Ənənəvi statistik modellər bütün fərdlərə ümumi genetik memarlığı paylaşmaq kimi yanaşır, bu da AD-nin bir neçə bioloji səviyyədə təbəqələndirilməsinin toplanan sübutlarla daha da çətindir.
Bu boşluq, fərdi xəstələr səviyyəsində genetik dəyişiklikləri araşdırmaq və onu mənalı klinik ölçülərlə əlaqələndirmək üçün analitik çərçivələrə ehtiyac olduğunu vurğulayır. Bu cür xəstələrə aid siqnalların həlli gizli genetik quruluşu aşkar etmək, bioloji cəhətdən əlaqəli alt qrupların müəyyənləşdirilməsi və xəstəlik heterogenliyinin daha incə modellərinin qurulması üçün vacibdir. Bu tədqiqatda biz bu çətinliyə hər bir AD xəstəsi üçün fərdi genetik profillər quraraq və onları ADNI kohortunun daxilində heterogenlik strukturunu araşdırmaq üçün istifadə edərək cavab veririk. SNP-nin əhəmiyyətinin xəstələr səviyyəsində nümunələrini müəyyənləşdirərək və onların bilişsel pozğunluqla və əvvəllər digər neyropsixiyatrik və bilişsel xüsusiyyətlərdə iştirak edən variantlarla uyğunluğunu araşdıraraq, əhalinin səviyyəsində analizlərdə gizlənən çox qatlı genetik qatlanma aşkar edirik. Bu nəticələr
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
