Müasir cəmiyyətdə uzunmüddətli işıq məruz qalması və istirahət fəaliyyətinin dəyişməsi getdikcə daha çox yaygındır, lakin sağlamlıq üçün nəticələri və əsas mexanizm hələ də pis xarakterizə olunur. Qaraciyər metabolik və sirkadian tənzimlənmə üçün mərkəzi orqandır. Biz fərziyyə etdik ki, uzun müddətdir oyanmaq, insanlarda uzun fotoperiod və gecə siçanlarında qısa fotoperiod kimi modelləşdirilmişdir, qaraciyər bütövlüyünə və funksiyasına təsir edəcəkdir. İşlənən işıq məruz qalma dəyişikliyinin təsirini araşdırmaq üçün aktigrafik saat, təkər sürüşü, morfoloji, biokimyəvi, transkriptomik və kromatografik texnikalar istifadə edilmişdir. Simpatik sinir sistemi (SNS) aktivləşməsi ilə əlaqəli sirkadian pozuntuların aradan qaldırılması üçün SNS inhibitoru və ya vaxt məhdudlaşdırılmış qidalanma tətbiq edilmişdir. Həm insanlarda, həm də siçanlarda uzun müddət oyanmaq gündəlik fəaliyyətini artırır və istirahətini azaldır, həmçinin yalnız qaraciyərdə toxuma zədələnməsinə səbəb olur və əsasən bile turşusu metabolizmasına təsir göstərir. Mexaniki olaraq, qısa fotoperiod qaraciyər simpatik inervasiyasını və aktivliyini artırır, qaraciyərin sirkadian saatını və bile turşusu metabolizmasını yenidən proqramlaşdıran norepinefrinβ2-adrenerji reseptyorprotein kinasi A siqnal axını aktivləşdirir. Kimyəvi simpatektomiya zamanı məhdudlaşdırılmamış qidalanma bile turşusu ritmikliyini bərpa etdi və qaraciyər xəsarətini aradan qaldırdı. Bu nəticələr qaraciyərin sirkadial pozuntuların əsas hədəfi olduğunu müəyyənləşdirdi və geniş işıq məruz qalmasını metabolik disfunksiya ilə əlaqələndirən əsas vasitəçi olaraq yüksək simpatik ton müəyyənləşdirdi.
Sirkadian ritmi suprachiasmatic nüvəsində (SCN) mərkəzi ürək ölçüsünü və digər toxumalarda perifer saatları olan bir hiyerarşik sistem tərəfindən təşkil olunur1,2. İşıq SCN üçün dominant bir qovşaq kimi xidmət edir, bu da sinir və hormonal çıxış vasitəsilə periferik saatlarla sinxronizasiya edir3. Bunlardan biri də, autonom sinir sistemi simpatik siqnallaşdırma ilə norepinefrin (NE) 4,5 ritmik buraxılması vasitəsilə periferik saat funksiyasını modulalaşdırmaqla kritik rol oynayır. Buna müqayisədə, qidalanma davranışı periferik toxumalar, xüsusilə qaraciyər üçün güclü bir vaxtlandırıcı kimi fəaliyyət göstərir6,7. Heyvanlar sirkadian ritmdən başqa işıq məruz qalmalarında mövsümlü dəyişikliklərə, yəni fotoperiodlara da cavab verirlər. Fotoperioddan asılı olan işıq dəyişiklikləri SCN fəaliyyətini və aşağı axın siqnallaşdırmasını dəyişdirir və bununla da periferik toxumalarda metabolik proseslərə və saat gen ifadəsinə təsir göstərir8.
Müasir cəmiyyətlərdə süni işıqlandırma və davranış amillərinin artması nəticəsində yuxu çatışmazlığı və uzun müddət işıq məruz qalması getdikcə daha çox yaygındır və bu da fiziki və psixi xəstəliklərin yayılmasını artıraraq sirkadian uyğunsuzluğun əsas səbəblərindən biridir9. Metabolik tənzimlənmə mərkəzi olan qaraciyər, lipid, qlükoza və bile turşusu homeostazisini əlaqələndirən güclü sirkadian ossilasyonları nümayiş etdirir. Qəbr sirkadian ritmlərinin pozulması, qeyri- alkoqollu steatohepatit və hepatoklülu karsinom da daxil olmaqla qaraciyər xəstəliklərini tetikləyir10. Fotoperyodik dəyişikliklər kimi mülayim halların qaraciyər bütövlüyünə və metabolizma təsir etdiyini hələlik bilmirik.
Hüceyrə saat dairəsi müsbət (Clock/Bmal1) və mənfi (Per/Cry) qoldan ibarətdir və ritmikliyi yaratmaq və saxlamaq üçün transkripsiya-təfsir mənfi geri qaytarma vasitəsilə işləyir11,12. Clock və Bmal1 Per və Cry transkripsiyasını aktivləşdirir, Per və Cry isə bir represor kompleksi formalaşdırır ki, bu da Clock və Bmal1 transkripsiyasının fəaliyyətini maneə törədir. Per və Cry nəticədə ubiquitin-proteasom sistemi tərəfindən pozulur və Clock / Bmal1-in transkripsiyal repressiyasını buraxır, Per və Cry transkripsiyasının yenidən başlamasına və buna görə də başqa bir sirkadian dövrün bərpa edilməsinə imkan verir. İkincil geri bildirim döngəsində Clock və Bmal1 aktivator Rorα/γ13 ilə rəqabət edərək Bmal1 transkripsiyasını basdıraraq Rev-Erbα/β ifadəsi doğurur. Hüceyrədəki genlərin təxminən 10%-i əsas saat dairəsi tərəfindən idarə olunur və siklik ifadə göstərir14.
Qəbrdə bili turşular sintez olunur, bu da lipidlərin ələ keçirilməsinə kömək edir və bir çox fizyoloji və patoloji proseslərdə siqnal molekulları kimi fəaliyyət göstərir15,16. Sıxma turşusu homeostazisinin disrequlyasiyası qaraciyərin pozulması və metabolik xəstəliklərlə sıx əlaqədardır. Kolesterol 7α-hidroksilaz (Cyp7α1) və kolesterol 27α-hidroksilaz (Cyp27α1) klassik və qeyri-klassik bile turşularının sintezi yollarında sürəti məhdudlaşdırıcı fermentlərdir. Natrium tauroxolatı (NTcp) və bile duz ixrac pompası (Bsep) sinusoid reabsorpsiya və bile turşularının kanalisiyal sekresiya vasitəçiliyi edir. Sıx turşunun metabolizması əsasən nüvə reseptor olan farnesoid-X reseptori (Fxr) tərəfindən tənzimlənir. Sıx turşularının səviyyəsi, həmçinin sıx turşusu sintetik fermentlərinin və transportörlərin ifadələri bir hissədən qaraciyər saatı ilə idarə olunan sirkadian ossilasyon göstərir17,18,19,20. Per1/ Per2- in məhdud qidalanması və ya məhdudlaşdırılmış qidalanması ilə sirkadian pozuntular bile turşularının, alanin aminotransferasi (ALT) və aspartat aminotransferasi (AST) səviyyəsinin artmasına səbəb olsa da, qaraciyərin pozulmasının göstəriciləridir17, işıq məruz qalmasının bile turşusu metabolizminə təsir etdiyini bilmək mümkün deyil.
Bu tədqiqatda ilk olaraq əsas metabolitlər/sempatik sinir sistemi (SNS) ötürücü və istirahət fəaliyyət ritmi arasında əlaqəni araşdırdıq və qaraciyərin pozulması və bile turşusu metabolik yolunu uzun işıq məruz qalmasının əsas hədəfləri kimi müəyyən etdik. Sonra insan tədqiqatlarında istirahət fəaliyyətindəki dəyişiklikləri təkrarlamaq üçün qısa fotoperiod (SP) siçan modeli yaratdıq və əsas mexanizmləri araşdırdıq. Yüksək SNS tonunu və aşağı axın siqnallaşdırmasını SP-dən irəli gələn qaraciyər xəsarətinin və bile turşusunun pozulmasının əsas mexanizmini tapdıq. Nəhayət, SP-dən irəli gələn sirkadian pozuntuları aradan qaldırmaq üçün SNS inhibisiyasının müalicəvi faydalarını sınadıq.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
