Qədərli xəstəliklər dünya əhalisinin dörddə birini təsir edir, lakin hazırda birinci xəttli müalicələrin yavaş başlaması və məhdud effektivliyi var. Bu da yeni patogen hədəflərin təcili ehtiyacını vurğulayır. Psixoloji stres beynin dəmir homeostazisini pozur və sinir dairəsinin həyəcanlanma qabiliyyətini dəyişdirir; lakin bu iki prosesin əsasında olan mexanizm hələ də əlçatmaz olaraq qalır. Burada biz nöronlar və astrozitlər arasında hüceyrə növü xüsusi bir dəmir siqnal yolu müəyyən edirik ki, sinaptik dəmir nəqliyyatını tənzimləyərək stresdən irəli gələn narahatlığı tənzimləyir. Erkən siçanlarda xroniki maneə stres modelində stres aktivliyə bağlı HMGB1 ifadəsi və medial prefrontal kortex piramida nevronlarından azad edilməsini təşviq edir, bunlar yerli hepcidin sekresiyalarını stimullaşdırmaq üçün astrocytik TLR4 ilə bağlanır. Hepcidin ferroportini ventral hipokampal orta prefrontal kortex axonal terminallarında geriyə doğru şəkildə pozur və presynaptik dəmir effluksini bloklayır. Ventral hippocampal-orta frontal kortex proyeksiya nevronlarında nəticələnən dəmir yığılması ferroplastiklik mexanizminin və narahatlıq kimi davranışların vasitəsilə daxili həyəcanlanma qabiliyyətini artırır. Xüsusilə, HMGB1/ TLR4 antagonistlərinin intranasal tətbiqi həm stresdən irəli gələn, həm də doğuşdan yüksək narahatlıqlı modellərdə sinaptik dəmir axını effektiv şəkildə bərpa etdi və narahatlığı azalddı. Toplu olaraq, tapıntılarımız, stresin klassik sinaptik ötürülmədən asılı olmayaraq narahatlıq doğuran geriyə doğru ferrosinaptik nevroglial birləşmə mexanizmini müəyyənləşdirir. Bu iş HMGB1-TLR4-hepsidin-FPN oxuyu narkotikləşdirilə bilən müalicə məqsədi kimi təsis edir və dəmir metabolizminin emosional tənzimlənmədə transsellülar sosial koordinasiya sistemi kimi necə işlədiyini anlamaq üçün konseptual bir çərçivə təmin edir.
Qlobal səviyyədə narahatlıq pozuntularının həyat boyu yayılması 25%-dən çoxdur,1,2,3,4 hesab olunur, bu da onları dünyada ən ağır psixiatriya xəstəliklərindən biri edir. Onların fərdi həyat keyfiyyətinə, sosial funksiyaya və cəmiyyətin iqtisadi xərclərinə ciddi mənfi təsirlərinə baxmayaraq, narahatlıq patogenesisinin əsasında olan dəqiq neurobioloji mexanizmlər tam olaraq başa düşülməmişdir. Xroniki stres əsas risk faktoru olsa da, 5,6,7,8 patoloji sinir dairələrinin yenidən qurulması mexanizmləri hələ də əlçatmaz olaraq qalır. Dəmir eyni zamanda sinaptik plastiklik və nevrotransmitter sintezi üçün kritik bir kofaktordur9,10,11 və onun disrequlyasiyası bir sıra beyin pozğunluqlarında iştirak edir12,13; lakin psixiatriya pozğunluqlarında, xüsusilə sinaptik interfeys səviyyəsində əməliyyat rolu əlçatmaz olaraq qalır. Bu iki yol bir mərkəzi açıq sual üzərində birləşir: xroniki stres sinaptik dəmir homeostazisini qaçıraraq narahatlığı sürətləndirir və bununla da sinir dairəsinin funksiyasını pozur? Bu mexanizmlərin aydınlaşdırılması daha təsirli müalicə strategiyalarının inkişafı üçün vacibdir, çünki narahatlıq pozuntuları üçün hazırkı müalicə seçimləri əsasən monoaminerji sistemləri hədəfləyir, lakin xəstələrin təxminən 40%-i kifayət qədər cavab verməyib və hərəkətinin ortalama başlanğıcı 24 həftədir.14 Bundan əlavə, sistemik yan təsirlər (məsələn, mədə-bağırsaq pozuntuları və cinsi disfunksiya) klinik tətbiqini və uzunmüddətli riayətini daha da məhdudlaşdırır.15 Kliniki görüntü tədqiqatlarından (məsələn, miqyaslı həssaslıq xəritəsi MRI) yeni ortaya çıxan sübutlar narahatlıqdan əziyyət çəkən xəstələrin beyinlərində qeyri-normal dəmir yığılmasını ortaya qoyub,16 lakin dəmir dishomestasiyanın patogenese və terapevtik hədəf kimi potensial rolunu araşdırılmamış qalır. Bu kritik boşluq, narahatlıq xəstələrində dəmir metabolizmasını sinir dairəsinin pozulması ilə əlaqələndirən molekulyar mexanizmlərin aydınlaşdırılmasının təcili ehtiyacını vurğulayır və bu da yeni dəqiq terapiyaların və biomarkerlər tərəfindən idarə olunan müdaxilələrin inkişafına gətirib çıxara bilər.
Bu bilik boşluğunun aradan qaldırılması üçün stres siqnallarının xüsusi narahatlıq dairələrində yerli dəmir pozuntuya çevrilməsinin necə olduğunu ətraflı başa düşmək lazımdır. Dəmir metabolizması ilə streslə əlaqəli pozğunluqlar arasında iki istiqamətli bir əlaqə müəyyən edilmişdir. Psixoloji stres paradigmaları beyin regionuna aid dəmir homeostazisində pozuntulara səbəb ola bilər,17,18,19,20,21,22 Beyin dəmir metabolizminin hədəfləndirilmiş modulyasiyası narahatlıqla əlaqəli fenotipləri tənzimləyir.23 Keçmiş araşdırmamız göstərdi ki, dəmir efflux proteini ferroportin (FPN) vasitəçiliyi ilə ventral hipokampus (vHip) - orta prefrontal korteks (mPFC) sinir dairəsi arasında dəmir nəqliyyatı narahatlıq oxşar davranışları iki istiqamətdə tənzimləyir.24 Səkilçil beyinində yeganə məlum dəmir efflux proteini olan FPN, dəmir- tənzimləyici hormon hepatidin tərəfindən transkripsiya sonrası tənzimlənir.25,26 Bununla birlikdə, mərkəzi sinir sistemində FPN və hepcidin arasında funksional qarşılıqlı əlaqəsi zəif başa düşülür. Dəmir metabolizmasında sistemik hepcidinin rolu geniş tədqiq olunsa da, mərkəzi sinir sistemi hepcidin ifadəsinin müstəqil şəkildə tənzimlənməsini və bu endogen tənzimlənmənin sinir dairələrində FPN- nin dəmir nəqliyyat funksiyasına necə təsir etdiyini hələ də aydın deyil. Bundan əlavə, streslə bağlı narahatlıq modellərində dəmir nəqliyyatının pozulması, nə qədər yaxşı tənzimlənməsi və əsas molekulyar mexanizmlərin aydınlaşdırılması hələ də qalır.
Sinaptik terminalları bağlayan və sinaptik ötürülmədə fəal iştirak edən astrocitlər, sinir dairəsinin funksiyasının əsas tənzimləyiciləri kimi daha da tanınır; son tədqiqatlar beyin funksiyasının artırılmasında neyronlar və astrocitlər arasındakı qarşılıqlı təsirlərin əsas rolunu və psixiatriya pozğunluqlarının patofizikasını vurğulayıb.27,28,29,30 Bununla birlikdə, beynin dəmir metabolizminin hazırkı anlayışı əsasən hüceyrə daxilindəki sahədə məhdudlaşır və fərdi nevronların öz dəmir homeostasiyasını necə tənzimlədiklərinə diqqət yetirir.22,24 Xüsusilə, astrocitlər və mikroglia, dəmir ixracçı FPN-nin ustası olan hepcidin,31,32,33 istehsal etdiyini göstərir, bu da FPPN-in
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
