Alzheimer xəstəliyinin (AD) mürəkkəb patogenesisinin kəşf edilməsi onlarca ildir ki, tədqiqatçılar üçün çox çətin bir vəzifədir. İnsanlarda aparılan çox atomlu tədqiqatlardan əldə olunan sübutlar mürəkkəb xəstəlik mexanizmlərinə mühüm məlumat verir və yeni nəticələr əldə edir. Bununla birlikdə, məlumatlar tez-tez seçkin şəkildə başa düşülür və tədqiqat sahəsində bir neçə əhəmiyyətli amil az qiymətləndirilir. Biz, xəstəliklərin patogenesisində çox ölçülü töhfələrini göstərmək üçün, AD tədqiqatlarında ən az qiymətləndirilən orqanellərdən biri olan Golgi aparatına diqqət yetiririk. Golqin hüceyrə içi protein və lipid homeostazisinin modullaşdırılmasında əhəmiyyətini nəzərə alaraq, Golqin AD patogenesisindəki təsiri ətraflı araşdırılmağa layiqdir. Bu baxışda biz AD-də Golgi morfologiyasında və funksiyasında dəyişiklikləri təsvir edirik və insan nümunələrindən istifadə edərək genomik, transkriptomik, proteomik və lipidomik məlumatlar tərəfindən aşkar edilmiş xüsusi Golgi ilə əlaqəli faktorları bir az qısaca izah edirik. Tapıntılara əsasən, Golgi ilə əlaqəli amillərin AD patogenesi ilə mexaniki əlaqəsini göstəririk və Golgi vasitəsilə patogenesi dəyişdirmək üçün potensial müalicə strategiyalarını vurğulayırıq. Ümumiyyətlə, Golgi disfunksiyası AD patogenesisinin əhəmiyyətli mexaniki mərkəzi kimi xidmət edə bilər, bu da yeni müalicə strategiyalarının inkişafı üçün perspektivli bir hədəf edir.
Alzheimer xəstəliyi (AD) beynin amiloid plak və neurofibrilyar sarmalarının toplanması ilə xarakterizə olunan yaddaş təsir edən bir xəstəlikdir, bu da nevronların itirilməsinə və nəticədə bilişsel çöküşə səbəb olur1. Bu, yalnız ən çox yayılan nevrodegenerativ xəstəlik deyil, həm də yaşlılarda ölümün əsas səbəblərindən biridir. 2024-cü il məlumatlarına görə, təxminən 65 yaş və yuxarı Amerikalıların 10,9%-i AD-yə malikdir və bu əhalinin ölümünə beşinci əsas səbəbdir2. Bu klinik əhəmiyyətə görə, dünyanın bir çox tədqiqatçıları bu xəstəliyin səbəbini və patofizolojiyini aydınlaşdırmaq üçün on illərdir mübarizə aparırlar. Bu cür səylər nəticəsində bir çox tapıntılar xəstəlik patofizolojisinin vacib aspektlərini aşkar etdi; lakin kritik bilik çatışmazlıqları aradan qaldırılmalıdır.
Lecanemab və donanemab adlı antiamiloid antikorları 2023-cü ildən AD üçün yeni dərmanlar kimi təsdiq edilmişdir. Bu antikorlar amiloid plaklərin təmizlənməsini təşviq edir və biliş pozuntularını əhəmiyyətli dərəcədə gecikdirir3,4. Zəhərli amiloid plakkalarının çıxarılması klinik nəticələrə səbəb ola biləcəyi konsepsiyanın sübutları köhnə amiloid kaskad nəzəriyyəsinin dəstəklənməsini təmin edir5. Bununla birlikdə, antiamiloid antikorların məhdud effektivliyi xəstəliyin digər aspektlərini hədəfləyən müalicə strategiyalarına tələbin vurğulanmasını vurğulayır. Ən perspektivli strategiyalardan biri, toksik amiloid-β (Aβ) növlərinin istehsalına səbəb olan predispositor şərtlərin aradan qaldırılmasıdır, çünki bu üsul amiloid plakadan təmizləyən antikorlarla komplementar və sinerji təsir göstərir. Aβ, amiloid prekursor proteinin (APP) β- sekretase və sonra γ- sekretase6 tərəfindən ardıcıl parçalanması ilə istehsal olunur. Bir çox tədqiqatlar Aβ- isofomlarının istehsalını artırmaq və ya nisbətini dəyişdirmək üçün amillər göstərmişdir. Bununla birlikdə, bu mexanizmləri hədəf alan dərmanlar (məsələn, β- sekretaz inhibitorları) indiyə qədər klinik fayda göstərməyiblər və bu da AD-nin ən kritik, ən erkən patogen mexanizminin aydınlaşdırılmasının təcili ehtiyac olduğunu göstərir.
Ümumi AD-nin təxminən 90%-ni təşkil edən sporadik AD-də genetik faktorlar, ətraf mühit faktorları və qocalma da daxil olmaqla, xəstəliklərin inkişafına və inkişafına müxtəlif risk faktorları kömək edir7. Xəstəliyin bu çox ölçülü təbiəti, dəqiq patogenesi kəşf etmək üçün son dərəcə çətinləşdirir. Son bir neçə atom tədqiqatı vacib ipucu ortaya çıxardsa da, hazırda bildiyimiz məlumatlar yalnız məlumatların bir hissəsini şərh etməyə imkan verir. AD tədqiqatında klinik və təcrübə məlumatları sürətlə toplandıqca, tədqiqatçılar, əslində insan xəstəlikləri üçün əhəmiyyətli olduğu ilə yanaşı, sübutların əhəmiyyətini və keyfiyyətini də qiymətləndirmək üçün artan ehtiyacla üzləşirlər. Bununla birlikdə, sahənin bilik boşluğunun doldurulmasına imkan verən bəzi aspektlər tez-tez qiymətləndirilmir.
Bu baxışda AD tədqiqatları sahəsində ən az təmsil olunan orqanellərdən biri ilə bağlı son kəşflərə və mümkün patogen mexanizmlərə baxırıq: Golgi aparatı. Əsasən insan məlumatlarından olan sübutlar, o cümlədən genetik tədqiqatlardan və AD beyin nümunələri ilə çoxmik tədqiqatlardan olan məlumatlar nəzərdə tutulur. Biz Golgi-nin AD-nin patogen mexanizmlərinə ola biləcəyi töhfəni və AD-nin risk faktorlarının Golgi ilə əlaqəli mexanizmlərlə necə əlaqəli olduğunu müzakirə edirik. Bundan əlavə, AD-də Golgi pozğunluğunun hədəf alınması üçün potensial müalicə strategiyalarını təklif edirik, bu da AD patogenesisində Golgi-ni səbəbçi bir qismə kimi təyin etməkdə paradigma dəyişikliyini təmsil edə bilər.
Golgi aparatı hüceyrə altı organeldir və hüceyrənin poçt ofisi kimi tanınır. Onun əsas rolu endoplasmik retikulumda (ER) istehsal olunan protein yüklərinin sıralanması və emalıdır8. Həmçinin plazma membranı və endosoma kimi digər yerlərdən protein yükləri alır. Golgidə qlikosilasiya və proteolytik emal da daxil olmaqla, qrupun dəyişdirilməsi yolu ilə qruplar yaxşı sıralanır və işlənir8. Hüceyrə fiziologiyasının normal saxlanılması üçün proteinlərin dəqiq orqanlara sıralamasını tənzimləmək vacibdir. Məsələn, Golgi-də lizosomal proteazların mannoz 6-fosfat (M6P) modifikasiyası lizosomlara ticarət üçün əsas siqnaldır9.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
