Böyük depressiv xəstəlik (MDD) bütün dünyada əlilliyin əsas səbəbindir və bir çox xəstənin standart antidepressiv dərmanlara cavabı kifayət qədər olmur. N- metil- D- aspartat (NMDA) reseptor aktivliyinin disrequlyasiyası MDD- nin patofizyologiyasında iştirak edir. GluN2B- seçkin mənfi alosterik modulator olan bir NMDA alt hissəsi olan Satoprodil (BI 1569912), iki çox mərkəzi, randomizləşdirilmiş, plasebo ilə idarə olunan II Fasa doza tapma tədqiqatlarında əlavə və ya monoterapiya kimi MDD- da təhlükəsizliyi və effektivliyi üçün qiymətləndirilib. Hər bir təcrübədə (1865 yaş) xəstələr 6 həftə ərzində gündə bir dəfə 2:1:1:2-də plasebo və ya satoprodil (5 mg, 10 mg və ya 20 mg) qəbul edildikdə, əlavə təcrübədə antidepressiv müalicə davam etdirildi. Əsas son nöqtə 6- c həftə (hər iki sınaq) Montgomery- Åsberg Depressiya Rating Scale (MADRS) ümumi nəticəsindəki əsas göstəricidən dəyişiklik idi. Təhlükəsizliyi və dözümlülük də qiymətləndirilib. Əlavə tədqiqatda (N = 243; 60, 9% qadın) 6 həftə ərzində MADRS- in ümumi nəticəsində tənzimlənmiş orta dəyişiklik (standart səhv [SE]): plasebo, 12. 0 (1, 1); satoprodil 5 mg, −7. 8 (1, 6); satoprodil 10 mg, −11. 9 (1, 6) və satoprodil 20 mg, −12. 3 (1, 2) idi. Monoterapiya təcrübəsi (N = 225; 54, 2% qadın) zamanı 6-cı həftə MADRS- in ümumi nəticəsində tənzimlənmiş orta dəyişiklik (SE): plasebo, 10.3 (1, 4); satoprodil 5 mg, −13.6 (2. 1); satoprodil 10 mg, −10.6 (2.0) və satoprodil 20 mg, −10.0 (1. 4) idi. MDD xəstələrində 6 həftə ərzində satoprodil (bütün dozalar) yaxşı qəbul olunub, lakin hər iki tədqiqatda daplasebo- dan artıq depressiv simptomları müvafiq şəkildə azaltmayıb. Bu tədqiqatlar MDD-də GluN2B- selektiv modulyasiyası ilə bağlı indiyə qədər ən geniş klinik sübutlar təqdim edir və glutamaterji yollar üzrə gələcək tədqiqatlara əsas verəcəkdir.
Bütün dünyada əlilliyin aparıcı səbəbi olan böyük depressiya pozğunluğu (MDD) davamlı aşağı əhval, anhedoniya və kognitiv əlilliklərlə xarakterizə olunur [1, 2]. Bir neçə antidepresant sinfi mövcud olmasına baxmayaraq, xəstələrin, xüsusilə orta və ağır simptomlara malik olanların əhəmiyyətli bir hissəsi lazımi reaksiya əldə edə bilmir [3, 4]. Əlavə müalicə strategiyaları tez-tez tələb olunur, lakin mövcud variantlar məhdud olaraq qalır və tez-tez optimal olmayan effektivlik və ya dözümlülüklə əlaqələndirilir [5, 6, 7, 8]. MDD-nin yükü monoaminerji sistemlərdən kənarda alternativ neurobioloji yolları hədəfləyən yeni terapevtik yanaşmaların ehtiyacını vurğulayır [9].
N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptor ailəsi daxilində GluN1-N3 alt birləşmələri reseptor kinetikasını, lokalizasiyasını və aşağı axın siqnallaşdırmasını müəyyənləşdirməkdə kritik rol oynayır [10, 11]. GluN2B alt hissəsi olan NMDA reseptorları (əvvəllər NR2B) mərkəzi sinir sistemi daxilində unikal paylanması və funksional xüsusiyyətləri ilə fərqlənir və bu da onları dərman inkişafı üçün cəlbedici hədəflər edir. GluN2B- seçici mənfi alosterik modülatorlar (NAM) digər alt hissələrdə fəaliyyətlə əlaqəli olmayan yan təsirləri minimuma endirərək müalicəvi faydalar verə bilər [10, 12, 13, 14]. MDD-də kiçik klinik tədqiqatlarda antidepressivlərin əlavə olaraq fasprodil və traxoprodil üzərində intravenoz GluN2B NAM- lar (NCT03756129, NCT00163059) ilə effektivliyi sübut edilmişdir. Bununla birlikdə, bu birləşmələrin ürək-damar və sinir xəstəlikləri ilə əlaqədar narahatlıqlarla əlaqəli olduğu aşkar edildi [15, 16]. Onfasprodil araşdırılsa da, traxoprodilin inkişafı sonradan dayandırılıb [15,16,17]. Bu məhdudiyyətlər optimallaşdırılmış doza strategiyası ilə daha təhlükəsiz, ağızdan əldə edilən GluN2B hədəfləşdirici birləşmələrin ehtiyacını vurğulayır.
Satoprodil (əvvəllər BI 1569912) MDD xəstələrində depressiv simptomları sürətlə aradan qaldırmaq üçün hazırlanmış bir oral GluN2B NAM testidir və bu, potensial olaraq disosiativ yan təsirlər olmadan həyata keçirilir. 3 I mərhələ tədqiqatlarında satoprodilin bir və bir neçə dozası (0,2540 mg) sağlam kişi iştirakçılarda və yaşlı şəxslərdə (NCT04445090; NCT04978506; NCT04958252) [18] əlverişli təhlükəsizlik profilli ilə yaxşı dözülmüşdür. Orta və ağır MDD olan və davam edən antidepressiv monoterapiyaya kifayət qədər cavab verməyən (NCT04937829) xəstələrdə Fase Ib-də aparılan tədqiqat analizlərində göstərildi ki, satoprodilin tək 20 mg dozası 26 günlərdə Montgomery Åsberg Depressiya Rating Skala (MADRS) -da ümumi nəticənin placebo ilə müqayisədə klinik cəhətdən əhəmiyyətli yaxşılaşması ilə əlaqələndirilib [19]. Hazırda II faza tədqiqatları satoprodilin (5 mg, 10 mg və gündə bir dəfə 20 mg [QD]) doz aralığını tapmaq üçün məlumatları MDD xəstələrində əlavə və monoterapiya kimi qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. Doza aralığı, kliniki ön farmakologiya və toksiklik məlumatları ilə məlumatlanan təhlükəsizliyi optimallaşdırmaq və əvvəlki intravenoz GluN2B NAM- larla müşahidə olunan mənfi təsirlərin qarşısını almaq üçün seçilmişdir [15, 16]. Bu tədqiqatlar MDD-də oral GluN2B- selektiv bir birləşmə üçün indiyə qədər ən geniş klinik qiymətləndirməni təmsil edir.
Bunlar 6 həftə davam edən II mərhələli, çox mərkəzi, rast gəlinməli, ikiqat kör, placebo nəzarət edilən tədqiqatlar idi. Əlavə sınaq (1447-0005; NCT06280235) 27 mart 2024-ci il tarixindən 28 mart 2025-ci il tarixə qədər 7 ölkədə (ABŞ, Belçika, Bolqarıstan, Çexiya Respublikası, Almaniya, Çin və Yaponiya) 53 sınaq mərkəzində aparılıb. Monoterapiya sınağı (1447-0012; NCT06558344) 1 oktyabr 2024-ci il və 12 may 2025-ci il tarixləri arasında ABŞ və Yaponiyanın 36 sınaq mərkəzində aparılıb. Hər iki tədqiqat 3 mərhələdən ibarət idi: bir tarama mərhələsi (Günlər 21- 3 [təxminə müalicəsi]; Günlər 30- 1 [monoterapiya müalicəsi]), 6 həftə davam edən təsadüfi müalicə mərhələsi və 8 günlük müalicədən sonrakı izləmə mərhələsi (Təlimat Şəkil. 1A, B). Əlavə tədqiqatda, selektiv serotonin yenidən qəbul inhibitoru (SSRI) / serotonin- norepinefrin yenidən qəbul inhibitoru (SNRI) qəbul edilməyən xəstələrə SSRI/ SNRI qəbul edilməsinə və tədqiqat üçün uyğunluq meyarlarına cavab verməyə imkan vermək üçün 6 həftəlik bir faza da daxil edilmişdir (aşağıdakı Xəstələr bölməsinə baxın).
Tədqiqatlar yaxşı klinik təcrübələrin harmonizasiya istiqamətləri üzrə Beynəlxalq Konfransın etik prinsiplərinə uyğun olaraq aparılıb.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
