Avtizm spektrinin pozulması (ASD) çox sayda genetik mutasiyalar səbəbindən baş verən çox heterogen bir nörodoqlobal bir vəziyyətdir. Genetik mürəkkəbliyinə və klinik yükünə baxmayaraq, əsas simptomları hədəfləyən təsirli müalicə mövcud deyil. ASD tək bir xəstəlik kimi diaqnozlaşdırılsa da, yığılmış sübutlar onu bioloji cəhətdən fərqlənən alt növlərdən ibarət göstərir, lakin genetik riskin fenotip alt quruluşlara necə xəritə ediləcəyi pis müəyyənləşdirilir. Burada biz zebra balığı davranış fenomenlərini tətbiq edirik ki, sistematik olaraq ASD risk genlərini funksional davranış alt növləri ilə in vivo əlaqələndirək. ZeChat adlı nəzarətsiz dərin öyrənmə əsaslı davranış profilliyin platforması istifadə edərək biz 11 yüksək etibarlı ASD risk genləri üçün zebra balığı mutantlarının davranış repertuarlarını xarakterizə etdik. ZeChat analizi hər mutant üçün davranış alt növlərinə (Cluster 13) onların davranış barmaq izi hierarxiyalı qruplaşması vasitəsilə təsnif edilmiş fərqli davranış fenotiplərini ortaya çıxardı. Mutant fenotipləri böyük bir neuroaktiv dərman fenomenikası verilənlər bazasına inteqrasiya edərək, serotonergik, dopaminergik və opioid reseptyorları modullaşdırıcı birləşmələrlə alt növ xüsusi əlaqələri müəyyən etdik. Ortogonal sosial üstünlük təcrübəsi, Fishbook istifadə edərək, biz daha sonra sosial çatışmazlıqların alt növü xüsusi farmakoloji xilasını göstəririk, o cümlədən 3 qrup mutantlarının seçicisi xilası arid1b, adnp, grin2b, pten və 2 qrup mutantları pogz və shank3, μ-opioid reseptor antagonistləri tərəfindən. Birlikdə bu nəticələr ASD risk genlərinin davranış fenomenikası əsasında funksional alt növlərə təsnifatı və məqsədyönlü xilasetmə strategiyalarının aşkarlanması üçün miqyaslı in vivo çərçivəsini göstərir.
Avtizm spektrinin pozulması (ASD) sosial qarşılıqlı əlaqədə və ünsiyyətdə davamlı çatışmazlıqlarla, məhdud maraqlarla və təkrarlanan davranışlarla xarakterizə olunur. CDC-nin son hesablamalarına görə, ABŞ-da hər otuz bir uşağın təxminən biri ASD-lə diaqnozlaşdırılır. Onilliklərlə aparılan araşdırmalara baxmayaraq, hazırda bu xəstəliklərin əsas sosial çatışmazlıqlarını hədəfləyən heç bir effektiv müalicə yoxdur. Tərapi inkişafına əsas maneə ASD-nin qeyri-adi bioloji mürəkkəbliyidir, bu da beyin inkişafını və funksiyasını idarə edən mürəkkəb proseslərdən və pozğunluğun dərin heterogen genetik memarlığından irəli gəlir.
İnsanlarda aparılan genişmiqyaslı genetik tədqiqatlar o qədər çox yüksək güvənli ASD risk genini müəyyənləşdirib ki, bu genlərin sayı çoxdur. Bir gen ümumi ASD riskinin az bir hissəsindən çoxunu təşkil etmir [3, 4], və patogen variantlar sinaptik siqnallaşdırma, xromatin tənzimlənməsi, transkripsiya nəzarəti və hüceyrə içi siqnallaşdırma yolları da daxil olmaqla müxtəlif funksional kateqoriyalara aiddir. Bu poligen arxitektura ASD-nin tək bir xəstəlik quruluşu deyil, genetik cəhətdən fərqlənən birləşən xarakterli davranış simptomlarına uyğunlaşan nörodoqrar inkişaf şərtlərinin birləşməsidir. Bu baxımdan, ASD diaqnozu olan şəxslər simptomların ağırlığı, inkişaf trajektoriləri və komorbiditetlərində geniş dəyişikliklər göstərir və bu da ümumi bioloji və ya fenotip xüsusiyyətləri ilə müəyyən edilmiş ASD alt növləri konsepsiyasını motivasiya edir.
Bir çox sübutlar bioloji cəhətdən əhəmiyyətli ASD alt növlərinin mövcudluğunu dəstəkləyir. Neuroimaging tədqiqatları ASD olan şəxslərin alt dəstlərini təsnif edən dəyişmiş beyin bağlantısı və fəaliyyətinin təkrarlana bilən nümunələrini müəyyənləşdirdi [5,6,7,8], ölümündən sonra beyin toxumasının və periferik nümunələrin transkriptomik analizləri isə fərqli gen ifadəsi proqramları ilə xarakterizə olunan molekulyar alt qrupları aşkar etdi [9,10,11,12,13,14,15,16]. Bununla birlikdə, ASD ilə əlaqəli genetik dəyişiklik və bu fenotipik və ya bioloji alt növlər arasındakı əlaqə hələ də az anlaşılır. Xüsusilə, müxtəlif ASD risk genlərinin fərqli, təsnif edilə bilən funksional fenotiplərə səbəb olub-olmadığı və ya əsasən davranış pozuntularının davamı kimi özünü göstərən aşağı axında paylaşılan yolları narahat etdiyini aydın deyil. Genetik risk və fenotip alt quruluş arasında sistemli əlaqələrin yaradılması ASD-nin mexaniki olaraq yerləşdirilmiş taksonomisi və hədəfləndirilmiş müalicə strategiyalarının rasional inkişafına doğru kritik addımdır.
Bu sahədəki irəliləyiş bir çox genetik pozuntularda dərin, taraz fenotip xarakterizasiya edə biləcək miqyaslı in vivo platformaların olmaması ilə qismən məhdudlaşdırılmışdır. Ənənəvi davranış təcrübələri tez-tez gizlilikdə müəyyən edilmiş bir neçə metrikaya əsaslanır, bu da incə və ya çox ölçülü fenotip fərqlərini gizlədə və genotiplər arası müqayisələrin məhdudlaşdırılmasına imkan verir [17]. Bu çətinliklərə cavab vermək üçün əvvəlcə ZeChat-i inkişaf etdirdik, zebra balığı davranış fenomenləri platforması, əvvəlcədən müəyyən edilmiş davranış etiketlərinə etibar etmədən yüksək qətnamədə sosial davranışları təsnif etmək üçün nəzarətsiz dərin öyrənmədən istifadə edir [18]. ZeChat yüksək ölçülü məkan-zaman xüsusiyyətlərini aşağı ölçülü davranış məkanına daxil edir və eksperimental şərtlər üzrə davranış repertuarlarının miqdarlı müqayisəsinə imkan verir. Neyraktiv birləşmələrin əvvəlki böyük miqyaslı ZeChat ekranı, xüsusi davranış fenotiplərini əsas nevrotransmitter sistemlərinin farmakoloji pozuntularına bağlayan, əlaqəyə əsaslanan mexaniki nəticə və dərman kəşfləri üçün istinad çərçivəsi təmin edən geniş davranış verilənlər bazasını yaradıb.
Burada biz bu davranış fenomenikası çərçivəsindən istifadə edərək, ASD risk genlərinin ayrı funksional davranış alt növləri ilə in vivo əlaqələndirilməsi ehtimalını sınayırıq. Biz zebra balıqlarına diqqət yetiririk, sağlam genetik qorunma, yaxşı xarakterizə olunan sosial davranışlar və genetik və davranış tədqiqatları üçün müstəsna miqyaslılıq birləşdirən bir virtebrat modeli [17]. Zebrafish həm kimyəvi, həm də genetik pozuntulara cavab olaraq yüksək keçidli davranış skrininqi və fenotip profili üçün güclü bir model olaraq ortaya çıxdı [18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]. CRISPR- ba istifadəsi
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
